LE NUOVE FRONTIERE DELLA RICERCA TERAPEUTICA

Nell’ambito delle malattie neurologiche la Sclerosi Multipla (SM) pone l’importante sfida di contrastare sintomi e disabilità che colpiscono prevalentemente una fascia giovane o comunque attiva della popolazione ed è pertanto sempre stata avvertita l’urgenza di sviluppare terapie da un lato efficaci nel prevenire le ricadute dall’altro in grado di contrastare la tendenza alla progressione dei sintomi determinanti disabilità che tale malattia può causare. Negli ultimi 20 anni la ricerca ha permesso di sviluppare terapie a elevata efficacia nel contrastare le ricadute di malattia annullando quasi completamente la disabilità correlata agli attacchi. Tuttavia, non esistono ancora approcci terapeutici veramente efficaci nel controllare la progressione, legata a fenomeni neurodegenerativi che in vario grado possono presentarsi nel corso della malattia, o terapie addirittura capaci di far recuperare delle funzioni perse. Negli ultimi anni diversi ambiti della ricerca si sono finalmente orientati a sviluppare approcci terapeutici innovativi orientati non solo al controllo delle ricadute ma anche alla neuro-protezione, alla riduzione dell’infiammazione compartimentalizzata (causa di danno cronico) ed alla riparazione.

Presentiamo le più significative terapie che si stanno affacciando o da poco introdotte nel panorama dei trattamenti per la sclerosi multipla.

Bravisant

Un metodo innovativo per la ricerca farmacologica è costituito dalla piattaforma BRAVEinMS sviluppata da una rete internazionale di centri di ricerca che permette di identificare nell’ambito di migliaia di farmaci già approvati per l’uso umano con potenziali effetti terapeutici sulla sclerosi multipla attraverso analisi computazionali su database, test su modelli ibridi di malattia, su colture di tessuto cerebrale e su modelli cellulari umani derivati da cellule staminali di persone con sclerosi multipla. Questo strumento ha permesso di identificare 1500 potenziali molecole delle quali con un processo selettivo ne sono state scelte 6 e tra queste infine è stato selezionato bravisant. Bravisant è un antagonista del recettore istaminico H3 che ha dimostrato effetti riparativi in modelli sperimentali di malattia (a livello della mielina e di cellule nervose), protettivi nei confronti della neurodegenerazione e riduttivi dell’infiammazione. I passaggi successivi prevedono lo studio di efficacia del farmaco e di identificazione della formulazione più adatta per applicazione nell’essere umano (studi di fase 2).

ATX-MS 1467

Si tratta di una immunoterapia somministrata per via sottocutanea il cui razionale si fonda sull’effetto dimostrato nel controllo del modello sperimentale di malattia, la encefalomielite sperimentale autoimmune (EAE). ATX-MS 1467 contiene componenti proteiche della mielina e il suo meccanismo d’azione è quello di addestrare il sistema immunitario a riconoscere tali proteine come proprie inducendolo a non aggredire la mielina nel sistema nervoso centrale.

Uno studio ha dimostrato una riduzione delle nuove lesioni attive in un gruppo di persone con sclerosi multipla a decorso recidivante remittente e un miglioramento della scala EDSS ma altri studi più ampi devono essere sviluppati ma attualmente sono in sospeso per l’esigenza di individuare altri pattern di ricerca.

Inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (BTKi)

Questa classa di farmaci hanno un effetto diretto sui linfociti e sulla microglia (cellule presenti nel sistema nervoso che hanno un ruolo importante nel controllo delle risposte infiammatorie e nei meccanismi riparativi). Si sono sviluppate diverse molecole appartenenti a questa categoria e sono in corso diversi studi clinici in diversa fase e con diverse tipologie di SM prese in esame:

• Evobrutinib: questa molecola a partire dal 2019 è stata usata in uno studio clinico coordinato dal Professor Montalban (CEMCAT) dimostrando efficacia nel controllo delle nuove lesioni alla RM. Tuttavia in uno studio più ampio concluso nel 2023 il farmaco non ha dimostrato una superiorità di efficacia rispetto a Teriflunomide pertanto la commercializzazione del farmaco non è stata avviata.
• Fenebtrutinib: ha dimostrato una superiorità rispetto a Teriflunomide nel controllare il tasso annualizzato di ricadute nello studio pivotale FENhace. In un atro studio pivotale (FENtrepid) condotto con persone con forma primariamente progressiva di malattia il farmaco ha dimostrato una non inferiorità rispetto ad Ocrelizumab nel ridurre la progressione. Sono in corso studi di fase 3.
• Orelabrutinib: ha dimostrato una riduzione delle lesioni attive superiore al 90% a 4 settimane rispetto ai controlli in forme recidivanti remittenti di malattia. Sono in corso protocolli clinici a livello globale in fase 3 anche nelle forme progressive.
• Tolebrutinib: ha dimostrato il rallentamento della progressione nelle forme progressive attraverso lo studio di fase 3 Hercules e a inizio 2026 è stata raccomandata l’approvazione alle autorità regolatorie europee.
• Remibrutinib: sono in corso studi in fase 3 sia per la SM recidivante che per la secondariamente progressiva.
• Mastinib: uno studio di fase 2b/3 ha dimostrato di ridurre significativamente la progressione rispetto al placebo un un gruppo di paziente con forme primariamente e secondariamente progressiva si SM, sta procedendo uno studio di fase 3.

Frexalimab

Anticorpo monoclonale di seconda generazione che ha un’ azione di blocco della molecola CD40/CD40L regolatoria nella risposta infiammatoria attraverso un’inibizione di questa via di modulazione della immunità innata e adattativa senza causare deplezione dei linfociti. Studi di fase 2 e la loro estensione a 3 anni hanno dimostrato una significativa riduzione delle nuove lesioni, delle lesioni con captazione di contrasto e delle ricadute cliniche (riduzione tra l’89% e il 92% di nuove lesioni attive rispetto al placebo a 12 settimane, una riduzione delle ricadute a lungo termine tral’86% e il 92%) oltre a dimostrare una riduzione dei livelli di neurofilamenti.

Sono in corso studi di fase 3 per la valutazione dell’effetto nelle forme secondariamente progressive oltre che di “bridge” dalla infusione endovena a quella sottocute. Il farmaco si è dimostrato presentare un buon profilo di sicurezza.

Ixazomib

E’ un farmaco usato in ambito ematologico per la cura del mieloma multiplo. La molecola inibisce la proliferazione delle plasmacellule implicate a livello cerebrale nel mantenimento della infiammazione cronica (“smouldering lesions”). Sono in corso studi di fase I e II orientati prevalentemente a verificarne la sicurezza in persone con Sclerosi Multipla

Vidofludimus calcium

Molecola interessante per un potenziale effetto neuroprotettivo che agisce attraverso un duplice meccanismo di azione, da un lato antiinfiammatorio (inibisce DHODH) dall’altro neuroprotettivo (stimola NURR1). Attualmente sono attivi studi di fase 3 per la SM recidivante e, dopo risultati positivi di uno studio di fase 2, sono in corso studi di fase 3 anche nelle forme primariamente progressive. Ad oggi ha dimostrato un buon profilo di sicurezza.

Cladribina

Farmaco già approvato per la Sclerosi Multipla recidivante ha attualmente dimostrato efficacia anche nelle forme secondariamente progressive. E’ in corso il prolungamento di uno studio di fase 2.

Ibudilast

Molecola che ha potenziali effetti neuroprotettivi agendo non sul sistema immunitario ma inibendo l’attivazione della microglia implicata nella neurodegenerazione (inibisce il “signaling” citochinico, inibisce l’attivazione della microglia e sopprime le PD4 e PDE10 favorendo la riparazione). Studi clinici in forme progressive di malattia (secondaria e primaria) hanno dimostrato una riduzione della progressione dell’atrofia del 48% rispetto a placebo, una riduzione delle “slowly enlarging lesions”. Non ha dimostrato un uno studio di fase 2 una riduzione delle lesioni infiammatorie nuove, pertanto, non si rileva un farmaco adatto per le forme recidivanti. Sono opportuni studi di fase 3 per una approvazione del trattamento.

Ublituximab

Anticorpo monoclonale con effetto anti CD20 di recente introduzione, va ad affiancare le terapia già note con medesimo meccanismo d’azione e efficacia sovrapponibile (Rituximab, Ocrelizumab e oOfatumumab).

Statine

Dato il potenziale effetto antiinfiammatorio e neuroprotettivo sono state usate in studi clinici di fase 3 non dimostrando efficacia nel controllo della progressione nelle persone con SM.

Temelimab

Ha l’effetto di neutralizzare una proteina retrovirale endogena (HERV-W-Env) implicata in processi neurodegenerativi. Ha dimostrato di ridurre il volume di danno irreversibile (lesioni ipointense T1 alla RM) ma non ha dimostrato significativo effetto sull’infiammazione e atrofia.

Acido lipoico

Usato per la sua attività antiossidante ha dimostrato una certa efficacia nei biomarcatori di neurodegenerazione (come l’atrofia) senza tuttavia raggiungere la significatività statistica sulle misure cliniche di disabilità come la capacità a deambulare.

Clemastina

Molecola ad azione remielinizzante ha dimostrato in studi preliminari un recupero della velocità di conduzione del nervo ottico in persone con neurite ottica. Uno studio recente (condotto tra il 2024 e 2025) ha tuttavia dimostrato una accentuazione della disabilità nelle persone con “smouldering lesions”  trattate con questo farmaco probabilmente per meccanismi legati infiammazione indotta.

Metformina

Molecola usata in ambito diabetologico ha anche proprietà antiinfiammatorie e neuroprotettive e ha dimostrato in modelli sperimentali di agevolare la differenziazione e proliferazione degli oligodendrociti (che costituiscono la mielina centrale). Sono in corso studi clinici in combinazione con Clemastina o Metformina in add-on in paziente con forme progressive.

 

Dr. Luca Chiveri

Neurologo

Dipartimento di Scienze Neuroriabilitative Casa di Cura Igea