SCLEROSI MULTIPLA: I TRE STUDI SCIENTIFICI CHE STANNO CAMBIANDO IL FUTURO DELLE TERAPIE

La primavera 2026 ha portato risultati di grande rilievo nella ricerca sulla Sclerosi Multipla, con studi pubblicati sulle più prestigiose riviste scientifiche internazionali. Due lavori complementari pubblicati sulla rivista Nature hanno svelato per la prima volta il meccanismo attraverso cui l’infiammazione della SM uccide specifici neuroni della corteccia cerebrale, aprendo nuove strade per la protezione del cervello. Uno studio clinico di grande portata pubblicato su The Lancet ha dimostrato che un farmaco già in uso può rallentare la progressione della disabilità anche nei pazienti con forme avanzate di malattia primariamente progressiva. Infine, una scoperta sorprendente pubblicata sulla rivista Neuron, ispirata dalla genetica degli animali d’alta quota, ha identificato un nuovo meccanismo naturale di riparazione della mielina. In questo aggiornamento presentiamo questi tre studi, cercando di spiegarne il significato e le possibili ricadute per le persone con sclerosi multipla.

Il primo studio, o meglio la prima coppia di studi, è stato pubblicato il 1° aprile 2026 sulla rivista Nature da un gruppo internazionale di ricercatori guidato dalla University of California a San Francisco (UCSF), dall’Università di Cambridge e dal Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles. Per la prima volta, questi lavori hanno identificato il meccanismo attraverso cui la Sclerosi Multipla uccide specifici neuroni nella corteccia cerebrale, la parte del cervello responsabile del pensiero, della memoria e delle funzioni cognitive superiori. I ricercatori hanno scoperto che l’infiammazione cronica tipica della SM provoca un accumulo di danni al DNA in un particolare tipo di neuroni chiamati CUX2, che si trovano negli strati superficiali della corteccia. Questi neuroni sono fondamentali per la comunicazione tra le diverse aree del cervello e per le funzioni cognitive.

Il primo dei due lavori ha dimostrato che i neuroni CUX2, durante il loro sviluppo, necessitano di meccanismi particolarmente efficienti di riparazione del DNA per sopravvivere, il che li rende intrinsecamente più vulnerabili al danno. Il secondo studio ha mostrato che, nelle condizioni di neuroinfiammazione tipiche della SM, il carico di danni al DNA supera la capacità riparativa di questi neuroni, portandoli alla morte selettiva. Questa scoperta è stata confermata sia nei modelli animali sia nell’analisi del tessuto cerebrale di persone con SM. Il risultato è di grande importanza clinica perché offre una spiegazione al declino cognitivo che molte persone con SM sperimentano nel corso della malattia, e soprattutto perché apre la strada a terapie mirate a proteggere direttamente i neuroni della corteccia cerebrale, un approccio complementare alle attuali strategie focalizzate sulla rimielinizzazione della sostanza bianca.

Il secondo studio, pubblicato il 30 maggio 2026 sulla rivista The Lancet, riguarda direttamente il trattamento della sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP), una delle forme più difficili da curare. Lo studio ORATORIO-HAND è il più grande trial clinico controllato con placebo mai condotto in una popolazione ampia di persone con SMPP: ha coinvolto oltre 1.000 pazienti in 138 centri distribuiti in 22 paesi, includendo per la prima volta anche pazienti con disabilità avanzata, compresi coloro che utilizzano la sedia a rotelle. I partecipanti, di età compresa tra 18 e 65 anni, sono stati assegnati casualmente a ricevere Ocrelizumab (un anticorpo monoclonale anti-CD20 già approvato per la SM) oppure placebo per un periodo fino a 144 settimane.

I risultati hanno dimostrato che i pazienti trattati con Ocrelizumab avevano un rischio di progressione della disabilità inferiore del 30% rispetto a quelli che ricevevano il placebo. In particolare, i pazienti trattati mostravano una migliore conservazione della funzionalità delle mani e degli arti superiori e una minore probabilità di necessitare della sedia a rotelle. Questo studio è particolarmente significativo perché dimostra per la prima volta in un trial di fase III che un trattamento può essere efficace anche nelle fasi avanzate della SMPP, una popolazione di pazienti che fino ad oggi era stata largamente esclusa dagli studi clinici e per la quale le opzioni terapeutiche erano estremamente limitate. Il messaggio per i pazienti è importante: anche nelle fasi più avanzate della malattia, esistono trattamenti in grado di rallentare la progressione della disabilità.

Il terzo studio di questo aggiornamento ci porta in un territorio inaspettato: le montagne dell’altopiano tibetano. La ricerca, pubblicata sulla rivista Neuron nella primavera del 2026, è partita da un’osservazione affascinante: gli animali che vivono ad altitudini estreme, come gli yak e le antilopi tibetane, hanno sviluppato nel corso dell’evoluzione una mutazione nel gene Retsat che li aiuta a mantenere sane le fibre nervose nonostante la cronica carenza di ossigeno. I ricercatori hanno scoperto che questa mutazione potenzia la produzione di mielina attraverso un metabolita derivato dalla vitamina A chiamato ATDR (all-trans-diidroretinoLO), che una volta convertito nella sua forma attiva, l’acido diidroretinoico, attiva una via di segnalazione specifica legata al recettore RXR-γ.

La scoperta più entusiasmante è che questo meccanismo può essere sfruttato terapeuticamente: nei modelli animali di sclerosi multipla, il trattamento con il metabolita ATDR ha permesso di riparare i danni alla mielina, con un significativo miglioramento delle funzioni motorie e cognitive degli animali trattati. Inoltre, i topi portatori della mutazione Retsat hanno mostrato prestazioni nettamente superiori nei test di apprendimento, memoria e comportamento sociale rispetto ai controlli. Questa ricerca è particolarmente promettente perché identifica una molecola naturalmente presente nell’organismo umano, derivata dalla vitamina A, che potrebbe essere sviluppata come farmaco per promuovere la rimielinizzazione. Si tratta di un approccio terapeutico completamente nuovo, basato su un meccanismo evolutivo perfezionato dalla natura nel corso di milioni di anni di adattamento alla vita in alta quota.

I tre studi presentati in questo aggiornamento illustrano la straordinaria ampiezza della ricerca attuale sulla Sclerosi Multipla. Dalla comprensione dei meccanismi molecolari che portano alla morte dei neuroni corticali, al trattamento efficace delle forme avanzate di malattia, fino alla scoperta di nuove strategie riparative ispirate dall’evoluzione, la ricerca sta procedendo su fronti complementari e convergenti. Per le persone con SM, questi risultati rappresentano motivi concreti di speranza: una migliore comprensione della malattia porta inevitabilmente a terapie più mirate e più efficaci, e i progressi pubblicati sulle più prestigiose riviste scientifiche mondiali nel corso di questo trimestre confermano che la sclerosi multipla è al centro dell’attenzione della comunità scientifica internazionale.

Bibliografia

1. Xia W., Morcom L. et al. Expansion of outer cortical CUX2 neurons requires adaptations for DNA repair. Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10290-4
2. Morcom L., Xia W. et al. DNA damage burden causes selective CUX2 neuron loss in neuroinflammation. Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10310-3
3. ORATORIO-HAND Study Group. Efficacy and safety of ocrelizumab in primary progressive multiple sclerosis, including older patients and those with more advanced disease (ORATORIO-HAND). The Lancet, 407(10544) (2026). DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00617-3
4. A gain-of-function Retsat variant from high-altitude adaptation promotes myelination via a neuronal dihydroretinoic acid-RXR-γ pathway. Neuron (2026). DOI: 10.1016/j.neuron.2026.01.013

Dr.ssa Gloria Dalla Costa

Neurologo