Notiziario n°40

TERAPIA FARMACOLOGICA DELLA SCLEROSI MULTIPLA:

IL PRESENTE E IL (PROSSIMO) FUTURO.

Dopo la conclusione del recente 23° congresso Europeo sulla ricerca e il trattamento nella sclerosi multipla (SM), tenutosi a Praga dall’11 al 14 ottobre, è apparso evidente che lo stato dell’arte della terapia farmacologica della SM consta ormai sia di realtà consolidate che di prospettive potenzialmente destinate a concretizzarsi in un futuro prossimo. Il congresso ECTRIMS ha visto la presentazione di numerosissimi contributi relativi alle sperimentazioni di nuove terapie, ma anche alla analisi approfondita di aspetti clinici e paraclinici relativi alle terapie immunomodulanti ed immunosoppressive già in uso da oltre 10 anni. In questo contesto, gli aspetti a mio avviso più rilevanti possono essere suddivisi, per la loro disamina, in tre categorie principali.

Terapie immunomodulanti ed immunosoppressive “consolidate”. Di questa categoria fanno parte gli interferoni (IFN), il glatiramer acetato o Copolimero I (GA) e gli immunosoppressori di origine chemioterapica (mitoxantrone e ciclofosfamide). Tutti questi farmaci sono di uso abituale nella terapia della SM e sono accomunati dalla modalità di somministrazione (per iniezione). Al congresso ECTRIMS sono stati presentati numerosi studi cosiddetti “post marketing” che hanno confermato la sostanziale efficacia di queste terapie anche al di fuori del contesto dei trial clinici che hanno condotto alla loro approvazione. Tale efficacia è da intendersi tuttavia come controllo quasi sempre non completo della malattia, di grado estremamente variabile da un paziente all’altro e con possibili cambiamenti nel senso di perdita di efficacia dopo periodi di trattamento di differente durata. La ricerca in tal senso si sta sempre di più orientando verso l’identificazione di fattori predittivi della possibile risposta a queste terapie, che guidino nella scelta iniziale, ma anche nella precoce modifica di una strategia in caso di inefficacia. E’ degno di nota che ben due studi comparativi tra GA e IFN (i trial BECOME e REGARD) abbiano mostrato una sostanziale equivalenza tra i due tipi di farmaci durante un periodo di circa due anni, sia per quanto riguarda la riduzione delle ricadute di malattia che per quanto riguarda la riduzione della attività alla risonanza magnetica (RM). Un altro aspetto sottolineato da evidenze crescenti è che l’inizio precoce della terapia interferonica ne ottimizza l’efficacia. In tale contesto è in fase iniziale una sperimentazione sull’utilizzo di diverse dosi di IFN in pazienti al primo episodio clinico suggestivo di SM (studio REFLEX), a cui parteciperà anche il Centro SM dell’Ospedale San Raffaele. Per quanto riguarda gli IFN, infine, sono stati presentati diversi studi che confermano l’utilizzo del dosaggio di anticorpi neutralizzanti il farmaco come indicatori di diminuita efficacia. E’ stata inoltre smentita la precedente segnalazione di una possibile interazione negativa tra IFN e statine.

Terapie orali. Tra i problemi legati all’utilizzo delle terapia immunomodulanti ed immunosoppressive già disponibili, oltre alla parziale ed altamente variabile efficacia occorre considerare la modalità di somministrazione per iniezione, gravata da effetti collaterali e da potenziali difficoltà di compliance. Per questo motivo lo sviluppo di terapie orali ha visto un notevole incremento negli ultimi 5 anni. In questo contesto, diverse molecole (fingolimod, teriflunomide, laquinimod, BG00012 [fumarato] e cladribina) sono giunte o sono prossime alla fase III della loro sperimentazione clinica, sia da soli che in associazione con IFN, per il trattamento della SM a remissioni e recidive.

Terapie con anticorpi monoclonali. Dal marzo 2007, natalizumab è il primo anticorpo monoclonale approvato in Italia per la terapia della SM non responsiva ad altri trattamenti, secondo linee guida stilate basandosi su standard internazionali. Al congresso ECTRIMS sono stati presentati i risultati preliminari dei programmi di sorveglianza della sicurezza di questo trattamento, iniziati a livello internazionale dopo la temporanea sospensione legata al verificarsi di 2 casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti partecipanti al trial di combinazione IFN + natalizumab. Tali programmi hanno confermato che natalizumab in monoterapia sembra essere sicuro (nessun caso segnalato di PML) e ben tollerato, ma questi dati necessitano ovviamente di conferme a lungo termine. Degna di nota la segnalazione che anche gli anticorpi neutralizzanti natalizumab (che si possono sviluppare nel 5% dei pazienti) portano ad una diminuita efficacia della terapia.

Accanto a natalizumab, altri 3 anticorpi monoclonali sono in fase di sperimentazione per un utilizzo come terapia della SM. Si tratta di alemtuzumab, daclizumab e rituximab. Alemtuzumab sarà a breve oggetto di una sperimentazione di fase 3 per testarne l’efficacia comparata con quella di IFN ad alte dosi. Daclizumab è stato testato in associazione con IFN, ma lo studio è tuttora in corso. Rituximab sarà a breve oggetto di un trial di fase 3 nella SM a remissione e recidive, ma anche di uno studio preliminare (ossia di fase 2) in pazienti con SM primariamente progressiva.

            Oltre ai tre grandi capitoli di cui sopra, voglio ricordare la crescente evidenza scientifica a supporto della immunosoppressione “radicale” con successivo trapianto di midollo autologo come terapie per casi di SM “maligna”, la cui efficacia e (relativa) sicurezza è stata sottolineata da studi condotti in diversi paesi in maniera indipendente.

Siamo quindi di fronte ad uno scenario in continua evoluzione, ma all’interno del quale incominciano ad intravedersi alcuni “punti fermi”. Ne deriva un invito ai pazienti a non “rincorrere” a tutti i costi strategie alternative di presunta efficacia, bensì ad affidarsi alle proposte dei neurologi che si interessano di questa malattia, che sanno ormai di avere a disposizione strategie adattabili alle realtà individuali in maniera molto più specifica che in un passato non così lontano.

NB. Per chi non lo ricordasse, ecco un breve chiarimento sulla differenza tra studi di fase 2 e studi di fase 3.

Gli studi di fase 2 valutano l'efficacia di un farmaco su misure paracliniche della attività di malattia (nel caso della SM le lesioni captanti o attive in RM), durano di solito 6-12 mesi e, se positivi, aprono la strada agli studi di fase 3. Questi ultimi sono necessari per l’approvazione finale del farmaco e ne valutano l'efficacia su parametri principalmente clinici (nel caso della SM, frequenza delle ricadute ed accumulo di disabilità), per un periodo di tempo variabile

tra 1 e 3 anni.

Dott. Marco Rovaris

Recente esperienza su due nuove prospettive terapeutiche: il trapianto di midollo osseo autologo ed il natalizumab.

Nel corso degli ultimi anni si è sviluppata un’intensa ricerca su nuovi farmaci per il trattamento della sclerosi multipla. Un grande interesse è maturato in particolare intorno a due classi di farmaci: gli immunosoppressori, somministrati per via orale, e gli anticorpi monoclonali.  

Fra i primi vanno sicuramente annoverati il fingolimod, la teriflunomide, il laquinimod, la cladribina, tutti somministrati per via orale e tutti ancora in fase di studio, anche presso il nostro centro. Alla luce dei dati raccolti fino ad oggi, il più promettente sembra essere il fingolimod, per il quale è in corso uno studio che paragona la sua efficacia rispetto all’interferone beta 1a (Avonex). Si tratta comunque di farmaci che verranno riservati, almeno inizialmente, a forme di sclerosi multipla a ricadute e remissioni. Inoltre, per le forme più aggressive, ossia con molte ricadute e/o con rapido peggioramento clinico e neuroradiologico, dalla fine del 2005 è stato proposto, come trattamento immunosoppressivo estremo, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe. La procedura, messa a punto presso il nostro Istituto in collaborazione con il dipartimento di Ematologia, si basa sull’utilizzo di farmaci meno tossici e con meno effetti collaterali rispetto a quelli usati in altri centri.

Gli anticorpi monoclonali sono, invece, un gruppo eterogeneo di sostanze, somministrate per via iniettiva, che legano molecole specifiche sulle cellule implicate, a diversi livelli, nella patogenesi della malattia. Fra questi farmaci sono stati utilizzati in via sperimentale per le forme più aggressive il retuximab ed il campath. Per quest’ultimo, in particolare, è previsto a breve un nuovo studio clinico che verrà condotto anche presso il nostro centro. Un altro anticorpo utilizzato in aggiunta alla terapia con interferone è il daclizumab. Anche il nostro dipartimento è stato coinvolto nello studio di questo farmaco, ed è attualmente in corso l’analisi dei risultati per stabilire se la sua combinazione con l’interferone riduca la frequenza delle ricadute e l’attività neuroradiologica di malattia. Attualmente, comunque, l’unico anticorpo monoclonale approvato dal Ministero della Salute è il natalizumab, conosciuto con il nome commerciale di Tysabri.

Qui di seguito illustriamo l’esperienza clinica del nostro centro con due dei trattamenti sopraccitati, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe ed il natalizumab

Una delle opportunità terapeutiche per le forme aggressive di sclerosi multipla è costituita dal trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche, che rappresenta una terapia oramai consolidata per il trattamento di malattie e tumori ematologici. Si tratta di una procedura complessa che consiste in tre distinte fasi. Inizialmente le cellule staminali ematopoietiche, che si trovano normalmente a livello del midollo osseo, vengono “mobilizzate” nel sangue attraverso la somministrazione di ciclofosfamide ad alti dosaggi e di una molecola dal nome G-CSF. Queste cellule vengono poi prelevate e congelate. Dopo 20-30 giorni il paziente viene nuovamente ricoverato e sottoposto ad un’immunosoppressione ad altissime dosi che garantisce una totale rimozione delle cellule circolanti, in particolare quelle immunitarie autoreattive responsabili della formazione delle lesioni e quindi dei sintomi della sclerosi multipla. Dopo questa fase, denominata “ablazione midollare”, vengono reinfuse le cellule staminali precedentemente prelevate al fine di ottenere una ricostituzione delle diverse componenti del sangue ed in particolare del sistema immunitario. Nella fase successiva alla “reinfusione”, per ridurre al minimo la possibilità di infezioni, i pazienti rimangono ricoverati, per un periodo di circa 20 giorni, in camera sterile presso il reparto di ematologia. Per i rischi ed i possibili effetti collaterali legati a tale procedura, il trapianto autologo è una terapia riservata alle forme più aggressive di malattia che non abbiano risposto ai trattamenti immunomodulanti ed immunosoppressivi convenzionali. Si calcola che, nel mondo, attualmente siano stati sottoposti a tale procedura almeno 350 pazienti affetti da Sclerosi Multipla. Presso il nostro centro dal dicembre 2005 sono stati trattati 8 pazienti ed una nona paziente è stata recentemente sottoposta alla fase di mobilizzazione. In tutti i casi l’andamento della malattia era di tipo aggressivo ossia con continue ricadute cliniche, peggioramento della disabilità ed incremento del numero delle lesioni alla RMN encefalo nonostante terapie con Interferone, Glatiramer acetato, Mitoxantrone e Ciclofosfamide. In questi pazienti non abbiamo osservato effetti collaterali gravi e non abbiamo avuto infezioni sistemiche. Sei degli otto pazienti, ad almeno 1 anno di osservazione, hanno mostrato una completa stabilità clinica o un miglioramento dopo la terapia. Due pazienti non hanno risposto in modo soddisfacente al trattamento. In particolare una paziente, dopo un iniziale miglioramento durato circa 10 mesi, ha presentato ricadute di malattia, regredite completamente dopo terapia steroidea ed aumento del numero delle lesioni alla RMN encefalo. Pertanto a luglio 2007, a 18 mesi dal trapianto, è stata sottoposta a terapia con Natalizumab e dall’inizio di questo nuovo trattamento non ha più presentato ricadute cliniche né nuove lesioni alla RM encefalo. Il secondo paziente, dopo 11 mesi, ha presentato una lieve ricaduta di malattia con recupero dopo terapia steroidea ed un aumento delle lesioni alla RM encefalo. Anche in questo caso si è deciso di iniziare trattamento con Tysabri.

Alla luce dei risultati promettenti ottenuti dal trapianto di midollo osseo autologo, ancora limitato a pochi pazienti, è iniziato presso il nostro centro uno studio clinico per meglio approfondire e valutare la sua efficacia e sicurezza a lungo termine.

Dal Dicembre 2006 L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha messo a disposizione dei neurologi italiani un nuovo farmaco: il Tysabri (natalizumab). Si è già lungamente parlato degli ottimistici risultati che questa nuova molecola ha mostrato nei protocolli sperimentali e di quante speranze siano state riposte nel suo straordinario potenziale. Altrettanto lungamente si è però dovuto discutere sugli effetti collaterali importanti che purtroppo si sono verificati e che hanno portato, nel 2005, alla sospensione degli studi allora in corso. Come ben noto, sono stati infatti riportati 3 casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), due dei quali sono risultati fatali. Fortunatamente una rivalutazione di tutti i circa 3000 pazienti trattati ne ha escluso altri casi, anche in fase subclinica, per cui gli organi internazionali di controllo hanno consentito la sua reimmissione in commercio. L’AIFA ha comunque posto dei rigidi criteri per l’utilizzazione del Tysabri, e ne autorizza la somministrazione unicamente a due gruppi: 1- pazienti con sclerosi multipla a ricadute e remissioni che non abbiano risposto ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato con le terapie immunomodulanti attualmente approvate; 2 - pazienti con sclerosi multipla a ricadute e remissioni grave ad evoluzione rapida, anche se non precedentemente trattati con farmaci immunomodulanti o immunosoppressori. Da inizio anno in Italia tale terapia è stata prescritta a 450 pazienti. Nel nostro centro, in questo momento, sono 37 i pazienti sottoposti a tale trattamento. La prima somministrazione è stata effettuata nel marzo 2007 e da allora il numero delle nuove prescrizioni è aumentato ed è in continua crescita.

Anche se la nostra esperienza è ancora limitata, sia per il numero di pazienti che per il ridotto periodo di osservazione, si è rivelata finora una terapia efficace e ben tollerata. Solo in una bassa percentuale di casi sono stati riferiti lievi effetti collaterali correlati alla somministrazione, i più comuni dei quali sono cefalea e brividi, che regrediscono alcune ore dopo l’infusione. Nel nostro centro non sono stati riportati eventi avversi gravi. Si è verificata una sola reazione allergica non grave, che comunque ha causato la sospensione definitiva del trattamento in quel paziente. Fino ad ora non si sono registrate ricadute cliniche di malattia o una progressione della stessa, ed i controlli di risonanza magnetica, che come routine vengono effettuati a sei mesi dalla prima somministrazione, non hanno mostrato un aumento del carico lesionale o un’attività neuroradiologica di malattia. La qualità della vita dei pazienti è sicuramente migliorata in modo sostanziale, in relazione all’efficacia clinica del farmaco, ma anche alla riduzione della frequenza delle somministrazioni e alla consistente diminuzione degli effetti collaterali. E’ ancora troppo presto per poter trarre delle conclusioni sul reale rapporto rischio/beneficio di questa terapia.

I potenziali rischi, legati alla prolungata assunzione del Tysabri, non sono ancora definiti con esattezza in quanto è da poco tempo iniziata la cosiddetta fase di “post-marketing”. Per questo motivo è in corso uno studio “a lungo termine”, della durata di 5 anni, i cui sono coinvolti numerosi centri in Nord America e in Europa, tra cui il San Raffaele, in cui sarà valutata la reale incidenza di effetti collaterali di rilievo, come infezioni gravi e patologie tumorali, in circa 5000 pazienti in trattamento.

E’ importante sottolineare, comunque, che il Tysabri, il trapianto ed i vari nuovi farmaci, che in futuro saranno disponibili in commercio, rimangono, al momento attuale, solo parte di una vasta categoria di soluzioni terapeutiche. Numerosi studi hanno dimostrato e confermato l’efficacia ma soprattutto la sicurezza dei farmaci tradizionali. L’indicazione ad un particolare trattamento rimane quindi nelle mani del neurologo di riferimento, che ha a disposizione gli strumenti per decidere se, quando ma soprattutto a chi proporre una determinata terapia, avendone preventivamente valutato con attenzione i benefici ed i potenziali rischi ad essa legati.

Dott.ssa Lucia Moiola

Dott.ssa Marta Radaelli

Dott. Sebastiano

LE DOMANDE DEI PAZIENTI

D: Ho letto su un quotidiano che è stato forse trovato il virus responsabile della sclerosi multipla.

E’ vera questa notizia?

R:Gentile paziente,

E’ stato recentemente reso noto online il contenuto di un articolo che verrà pubblicato sulla rivista scientifica Journal of Experimental  Medicine da parte di un gruppo di ricercatori italiani (come primo nome appare quello della Dottoressa Aloisi, dell’Istituto Superiore di Sanità, Roma).

Il dato che emerge è quello del ritrovamento di tracce di un virus (il cosiddetto virus di Epstein-Barr) all’interno di placche di pazienti affetti da Sclerosi Multipla. Lo studio è di tipo anatomopatologico ed è stato eseguito su sezioni di cervelli di pazienti deceduti e conservati presso la banca di tessuti dell’Imperial College di Londra.

In 21 dei 22 cervelli sono stati trovati resti del virus o di suoi geni, dato non confermato invece in cervelli di pazienti affetti da altre patologie neurologiche infiammatorie diverse dalla Sclerosi Multipla.

Che valore dare a questi risultati?

Ciò che andrà confermato è se la presenza del virus sia causa o conseguenza del fenomeno infiammatorio alla base della patologia: in passato altri virus sono stati considerati come possibile concausa della patologia (virus del morbillo ad esempio) ma al momento non si è potuto definire il passaggio chiave tra la presunta infezione virale e lo scatenamento della malattia.

Il virus di Epstein-Barr è causa della mononucleosi, una patologia molto comune specie tra gli adolescenti. La maggior parte della popolazione ha avuto un contatto con il virus stesso, che può rimanere silente nell’organismo ed eventualmente riattivarsi. Il virus contagia solo la specie umana, e va ad infettare i linfociti B, ovvero quei globuli bianchi che fabbricano gli anticorpi.

Al momento non esiste una cura per la mononucleosi, né un vaccino per evitare l’infezione dello stesso. Precedenti studi epidemiologici avevano segnalato come le persone che avevano contratto la mononucleosi risultassero a rischio doppio di ammalarsi di Sclerosi Multipla fino a 20 anni dopo.

Ciò che in realtà si è finora pensato è che il sistema immunitario potesse reagire in modo anomalo ed aberrante a diversi virus, scatenando una reazione verso la mielina indipendentemente dalla tipologia del virus aggressore. I dati che derivano da questo studio porrebbero l’accento sulla particolare  presenza del virus di Epstein-Barr (in forma sia latente che riattivata) all’interno di linfociti B e di plasmacellule (cellule anch’esse partecipanti al fenomeno infiammatorio) a loro volta localizzati sia  nelle meningi che nelle lesioni dei cervelli di pazienti ammalati. In più,  è stato anche evidenziato un assetto immunitario aggressivo verso queste cellule, ovvero una condizione potenzialmente responsabile del danno al sistema nervoso centrale.

Anche se lo studio non è in grado di fornire prove definitive sulla possibilità che il virus sia direttamente responsabile della comparsa della Sclerosi Multipla,  lascia aperta la possibilità di interpretare (con altri specifici studi) come il virus possa andare ad interagire con il Sistema Nervoso in maniera così peculiare nei soggetti malati.

Dati di questo genere hanno bisogno di conferme (su un maggior numero di campioni provenienti anche da altri laboratori), ma possono essere spunto per un filone di ricerca che, se in grado di confermare questa ipotesi, potrebbe in effetti aprire importanti spiragli nella comprensione delle cause della malattia.

Dr. Bruno Colombo

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5‰  Anno 2006

Abbiamo il piacere di informare i nostri soci e sostenitori che l’agenziadelle Entrate ha determinato in oltre 47.000 Euro l’importo derivante dall’attivazione del 5‰ per l’anno 2006 alla nostra Associazione.

Sarà nostra cura tenerVi informati sull’utilizzo dei fondi, in linea con il nostro scopo sociale:

ricerca ed assistenza ai malati del Centro SM dell’ospedale.

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GOSPEL

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 Il prossimo 12 Dicembre la MangerItalia –nostra sostenitrice in tante occasioni- ha organizzato un concerto presso la Chiesa di San Marco a Milano.

Il ricavato sarà devoluto per metà alla nostra Associazione e per metà alla Lega Italiana Lotta contro i tumori.

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Festa degli Auguri

Domenica 16 Dicembre 2007

Per festeggiare il Santo Natale, non poteva mancare la consueta Festa degli auguri.

Come lo scorso anno il Prof. COMI terrà una breve relazione alle ore 15 in Aula San Paolo, presso il DIMER di Via Olgettina 48 . Milano,  in merito alle novità nella ricerca di base e l’andamento delle sperimentazioni cliniche in essere. Una sintesi della relazione del Professore sarà disponibile nei giorni seguenti a chi ne farà richiesta.

Seguirà, nella Piazzetta al DIMER, un intermezzo musicale con la partecipazione di Elisabetta  Magri al violino, Paolo Sanzaga al pianoforte e Marcello Giolo, flauto, che ci accompagneranno nella più classica atmosfera Natalizia. Un breve spettacolo del Mago Hermy allieterà grandi e piccini.

Per finire il solito brindisi vedrà riuniti pazienti, amici, medici e sostenitori.

  Lindt (per i golosi)

E’ cominciata l’offerta di prodotti Lindt presso l’ingresso dell’ospedale San Raffaele come lo scorso anno, parte del ricavato verrà devoluto a favore della nostra Associazione.

Una occasione dunque per coniugare “golosità a solidarietà”.

GOLF

XIV°  Trofeo Solidarietà 

Lo scorso 20 Ottobre si è conclusa,nella splendida cornice del Golf Club Varese, la  XIV^ edizione del nostro Trofeo,sponsorizzato dalla Banca Albertini Syz.

Grande è stato il successo riscosso in questa edizione e ringraziamo tutti i partecipanti che sempre più numerosi si cimentano sui più bei campi della lombardia.