Sclerosi multipla:il contributo italiano ai più recenti sviluppi della ricerca scientifica.

La produzione scientifica italiana in ambito neurologico è balzata negli ultimi anni al terzo posto dopo Stati Uniti e Germania, nonostante i limitati investimenti nel settore, a testimonianza della vitalità del nostro mondo scientifico. La sclerosi multipla costituisce a sua volta la patologia che ha fatto registrare il più poderoso contributo italiano in ambito neurologico, basti pensare che alla grande mole di comunicazioni scientifiche da parte di ricercatori italiani all’ultimo convegno ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) di Amsterdam. Ricercatori italiani fanno parte dei board editoriali delle maggiori riviste neurologiche del settore, la prossima presidente di ECTRIMS è la professoressa Maria Trojano e lo scrivente assumerà all’inizio del 2012 la carica di presidente dell’European Charcot Foundation. Una serie di fattori ha sicuramente favorito questo successo che ha certamente del clamoroso. Vi è innanzitutto una lunga tradizione di ricerca nel campo della sclerosi multipla, il Centro di ricerca di Gallarate è stato uno dei primi al mondo, essendo nato su iniziativa di Carlo Lorenzo Cazzullo nel 1963, seguito da quello dell’Ospedale S. Raffaele fondato nel 1986. L’Associazione Italiana Sclerosi Multipla (AISM) [e più recentemente la Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM)] è da moltissimi anni molto attiva nel promuovere e finanziare la ricerca nell’ambito della sclerosi multipla, seconda solo all’AIRC, tra le associazioni di malati. La istituzione per legge di Centri deputati alla dispensazione dei trattamenti immunomodulanti ha comportato la nascita sul territorio di una fitta rete di centri provinciali e di centri regionali, che sono divenuti sede di attività di ricerca clinica integrata. La ricerca si sviluppa nelle aree in cui vi sono adeguati investimenti. Le case farmaceutiche, anche in considerazione della grande rilevanza della spesa per i trattamenti eziologici, hanno grandemente contribuito a finanziare progetti quasi sempre di qualità, favorito l’aggiornamento, promovendo convegni e sostenendo la partecipazione di giovani e meno giovani. Infine il gruppo di studio Sclerosi Multipla della Società Italiana di Neurologia, non solo è stato un costante punto di incontro dei ricercatori italiani, ma ha anche direttamente promosso attività di ricerca prevalentemente di tipo clinico.
I risultati conseguiti sono di tale rilevanza quantitativa e qualitativa che è impossibile riassumerli, anche per sommi capi. Mi limiterò pertanto a fare alcuni cenni sui risultati prodotti nella ricerca delle cause, della patogenesi e della terapia, scusandomi con tutti coloro, tantissimi, che non citerò. Le citazioni non riflettono alcun criterio di valore, ma sono piuttosto frutto della mia memoria e di una valutazione personale.

Cause di malattia
Vi è una lunga tradizione italiana in ambito neuro epidemiologico che ha visto in primo piano Giulio Rosati a Sassari, Enrico Granieri a Ferrara e Giovanni Savettieri a Palermo. Negli ultimi anni numerosi studi, in particolare in Sicilia hanno evidenziato un incremento di frequenza di malattia, in linea con studi analoghi in altri paesi europei. Centri italiani coordinati da Filippo Martinelli Boneschi di Milano e Novara hanno partecipato al International Multiple Sclerosis Genetics Consortium che hanno contribuito alla scoperta di 29 nuovi geni coinvolti nell’aumentato rischio di malattia, confermando per altro il ruolo chiave di pathways coinvolti nel sistema immunitario. L’elevata frequenza di sclerosi multipla in Sardegna è stata confermata anche in un recente studio nel sud ovest dell’isola ed inoltre in uno studio genome-wide è stato scoperto un nuovo gene coinvolto nella suscettibilità alla malattia, CBLB, che codifica un regolatore negativo della risposta immunologica adattativi.
Di grande rilevanza gli studi di Francesca Aloisi e collaboratori sul potenziale ruolo patogenetico del virus di Epstein Barr. I collegamenti tra infezione e incrementato rischio di malattia sono noti da tempo, ma solo con la evidenza della presenza del virus in follicoli siti nelle meningi preferenzialmente nella profondità dei solchi delle circonvoluzioni cerebrali, per altro contestata da altri l’ipotesi ha ripreso quota.

Patogenesi e Fisiopatologia
Di grande rilievo gli studi dei gruppi di Diego Centonze e di Gianvito Martino sul ruolo della eccito tossicità e dell’immunità innata nei meccanismi di danno. Meccanismi che sono attivi anche al di fuori delle lesioni e potrebbero essere alla base delle alterazioni riscontrate a carico della sostanza bianca e sostanza grigia apparentemente normale. Sulla importanza del coinvolgimento della sostanza grigia, sia a livello corticale che del talamo e nuclei della base, le prime evidenze si devono a studi di risonanza magnetica dei gruppi di ricerca di Massimo Filippi e Massimiliano Calabrese. Le enormi potenzialità delle nuove tecniche di risonanza magnetica, quale la diffusione, la trattografia, la spettroscopia, il trasferimento di magnetizzazione, la voxel based morphology stanno consentendo di studiare non solo la fisiopatologia della malattia, ma anche i correlati delle complicanze della malattia, come i disturbi della sfera affettiva, delle alterazioni cognitive, della fatica.
Di grande interesse anche gli studi generati dalle analisi genetiche e di espressione genica che promettono oltre ad una migliore conoscenza dei meccanismi immunitari alla base della malattia, anche la individuazione di nuove strategie terapeutiche. Non c’è dubbio che la risonanza magnetica funzionale ha messo in evidenza l’esistenza di una riserva funzionale che mitiga, spesso a lungo, le conseguenze dei danni indotti dalla malattia. Un ruolo chiave hanno avuto le ricerche di Maria A. Rocca e Massimo Filippi, pionieri in questo ambito. Più recentemente la tecnica è stata applicata anche allo studio della fisiopatologia di alcune complicanze, per guidare e monitorizzare gli interventi riabilitativi e ora si affaccia anche la possibilità di un impiego come biomarker delle sperimentazioni cliniche con farmaci eziologici.

Terapia
Molti centri italiani sono coinvolti nelle diverse fasi delle sperimentazioni cliniche. Il centro del S. Raffaele è particolarmente attivo in questo ambito avendo funzionato da coordinatore per alcuni studi di fase II e III (PRECISE, ALLEGRO, Studio Laquinimod di fase II, FORTE) e avendo promosso alcuni studi multicentrici nazionali ed internazionali, “investigator driven”. Lo scrivente, Massimo Filippi, Nicola De Stefano, Carlo Pozzilli, Mariapia Sormani sono stati ripetutamente coinvolti negli Steering Committee dei principali trials clinici, risultando poi coautori delle principali pubblicazioni in materia. Di enorme interesse gli studi post marketing in quanto contribuiscono a meglio definire il profilo di sicurezza ed efficacia di un intervento terapeutico. Maria Trojano ha avuto un ruolo fondamentale lottando per un uso più esteso di data base clinici condivisi, di cui “iMED” rappresenta probabilmente uno degli esempi più riusciti. Studi multicentrici hanno documentato i vantaggi a lungo termine delle terapie immunomodulanti di prima linea in termini di disabilità risparmiata e l’importanza del trattamento precoce. Un altro esempio di successo italiano è quello conseguito da Angelo Ghezzi che ha promosso studi sull’efficacia delle terapie immunomodulanti in età pediatrica, dimostrando risultati forse superiori a quelli rilevati nei pazienti adulti, probabilmente perché nel bambino e nell’adolescente la malattia è caratterizzata da un’attività infiammatoria molto vivace. L’eccellenza del nostro paese ne trattamento della sclerosi multipla emerge anche dai numerosi studi sulle forme più aggressive di malattia. Gian Luigi Mancardi, Vittorio Martinelli, Paolo Gallo, Francesco Patti e Lucia Moiola sono autori di studi sull’efficacia di terapie di seconda e terza linea e sul trattamento delle forme aggressive di malattia che costituiscono elementi di riferimento mondiale. Le cellule staminali costituiscono un tipo di approccio terapeutico che ha cambiato progressivamente il razionale d’impiego. Inizialmente pensate come un rimpiazzo delle cellule nervose e gliali perse, è andato successivamente assumendo piuttosto il ruolo di una modulazione locale dei meccanismi di danno e di recupero. Gianvito Martino e Stefano Pluchino per le cellule staminali neurali e Antonio Uccelli e per le staminali mesenchimali costituiscono le figure di avanguardia a livello internazionale. Le sperimentazioni cliniche di fase I e II sono in fase di decollo e costituiscono un elemento di grande interesse scientifico.

Conclusioni
La ricerca di base e clinica italiana impegnata nel campo della sclerosi multipla è sicuramente la premessa fondamentale per una migliore qualità dell’assistenza nell’immediato e per un contributo di rilevo allo sviluppo futuro di nuove terapie. Per le difficoltà in cui versa il paese è più che mai opportuno che le poche risorse economiche disponibili non vengano disperse in modo improduttivo, ma si crei piuttosto una forte sinergia tra ricercatori al fine di generare risultati rapidamente trasferibili alla pratica clinica.

Giancarlo Comi
Dipartimento di Neurologia e Istituto di Neurologia Sperimentale, Istituto Scientifico San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano