INCONTRO DEL PROFESSOR GIANCARLO COMI CON I PAZIENTI

Finalmente pronto il resoconto dell’intervento del Professor Comi  all’incontro con i pazienti.

Di seguito il testo scaricabile.

Resoconto dell’intervento del Prof. G. Comi

all’incontro ACeSM del Natale 2010

Anche il 2010 è stato un anno importante per la Ricerca sulla Sclerosi Multipla e voglio  ancora una volta rivedere con voi pazienti e i vostri cari i progressi che la Ricerca ha compiuto, ponendo in particolare l’accento sul ruolo giocato dai Neurologi del San Raffaele. Nella sfortuna di dover affrontare una malattia come la SM, i nostri pazienti hanno almeno la consolazione  di vivere in un Paese in cui la qualità dell’assistenza ai malati è elevatissima, grazie a persone competenti. In questo campo in Italia, rispetto ad altri Paesi, siamo in un’ottima situazione.

Iniziamo dalla ricerca sulle cause della malattia.  Le ricerche condotte nel 2010 sottolineano il ruolo importante della vitamina D. Studi effettuati negli Stati Uniti e in Nord Europa hanno infatti confermato che chi si ammala di SM ha avuto una ridotta esposizione alla vitamina D nei primi anni di vita. Addirittura, tali bassi livelli potrebbero essere da ricercare anche durante il periodo della vita intrauterina del paziente nel grembo della madre.

La malattia non dipende da un’unica causa, esistono sicuramente più concause, alcune note, altre sospette, altre ancora ignote. In nessuna persona infatti esiste un unico fattore responsabile della malattia. Per esempio considerando le coppie di gemelli identici, se uno dei due è affetto da SM, l’altro ha un 30% di possibilità di ammalarsi: questo chiarisce come anche un codice genetico identico al 100% a quello di una persona malata non è sufficiente da solo per sviluppare la Sclerosi Multipla. Ad oggi è certo  che, relativamente alla possibilità di sviluppare la SM, è più vantaggioso vivere nell’area mediterranea, rispetto che vivere -per esempio- in Scozia o in Inghilterra. Questo perchè nei climi in cui c’è molto sole la vitamina D viene metabolizzata meglio e può svolgere la sua funzione di protezione nei confronti della malattia. Una raccomandazione che faccio a  tutti, in particolare alle donne: prendere il sole non fa male. Il nostro corpo si è sviluppato nel sole, e nel sole deve crescere. Esporre il proprio corpo al sole -con un’adeguata protezione anti raggi UV- è indice di salute. Ad oggi non c’è certezza sui livelli di vitamina D nella dieta; 1000 – 3000 unità di vitamina D al giorno potrebbero aiutare nella protezione contro la SM. Sta iniziando uno studio che potrebbe rispondere a questa domanda; certo è che, nel dubbio, la vitamina D non fa male, soprattutto in chi per questioni geografiche o personali non può esporsi adeguatamente al sole.

Un altro fattore implicato nella genesi della malattia, come emerge da uno studio svedese, è il fumo.

Ulteriori fattori coinvolti nello sviluppo della SM potrebbero essere dei virus. Tra questi il virus della mononucleosi, una malattia banale, altrimenti detta “la malattia del bacio” (si chiama così perchè in effetti si sviluppa spesso in età adolescenziale e il contagio avviene per via orale): una malattia quindi bella per ciò che vi sta dietro, ma potenzialmente brutta per quello che viene dopo. In merito, una collega italiana, la Dott.ssa Aloisi, e il gruppo di ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità  hanno proposto una ricerca in cui appariva che chi era stato contagiato dal virus della mononucleosi hanno riscontrato la presenza di virus Epstein Barr nel cervello dei malati, un riscontro però non confermato da studi condotti da altri ricercatori. Ci sono molte ipotesi sulla possibile connessione tra questo virus e la SM, ma al momento non ci sono dati certi. Da anni in effetti si ricerca un virus che sia responsabile della SM, il cosiddetto “virus della Sclerosi Multipla”: in realtà è probabile che non si tratta di un solo virus, ma di più virus che indipendentemente possono far scoccare la scintilla che in soggetti predisposti, in condizioni particolari, può far scoppiare la malattia.

Un altro fattore molto discusso ultimamente è l’ipotesi che esista un ostacolo al deflusso del sangue dal cervello e che questo ostacolo possa contribuire allo sviluppo della SM o influenzarne il decorso. In particolare un chirurgo vascolare italiano, dell’Ospedale di Ferrara, il Prof. Zamboni, ha formulato questa ipotesi già alcuni anni fa, ma nell’ultimo anno le sue teorie sono state molto dibattute.

Nell’ultimo anno il dibattito in merito a questa ipotesi si è quasi trasformato in uno scontro tra tifoserie di squadre in competizione. In medicina però le scelte si devono basare su dati oggettivi, e negli ultimi due anni molti altri ricercatori negli Stati Uniti, in Europa, e anche in Italia hanno cercato di riprodurre le osservazioni relative all’ostacolo del deflusso del sangue, ma senza riuscirvi. Il Prof Zivadinov, un neurologo esperto di Risonanza Magnetica che attualmente lavora a Buffalo negli USA, ha rilevato che alterazioni di vario tipo del deflusso lungo la vena giugulare e azigos  si rilevano in poco più della metà dei pazienti con Sclerosi Multipla e in una percentuale appena inferiore di pazienti con altre patologie neurologiche e anche in un quarto dei soggetti normali.

Zivadinov, con cui ho avuto un incontro all’inizio di Dicembre, ritiene che questi dati non supportino un ruolo causale della CCSVI nella Sclerosi Multipla.

Resta quindi aperta una possibilità riguardo al fatto che un deficitario ritorno venoso possa costituire un fattore di rischio per ammalarsi di Sclerosi Multipla; a breve inizierà un grosso studio, sponsorizzato dall’AISM, che andrà ad esplorare questa correlazione.  Purtroppo alcune trasmissioni televisive di grosso richiamo hanno confuso le idee dicendo che andando a “stappare” le vene con l’alterazione di flusso si può guarire la Sclerosi Multipla. Questo non è vero. Al massimo, forse, la risoluzione dell’alterazione di flusso, può contribuire a ridurre il rischio di ammalarsi di SM.

Proseguendo nell’analisi delle cause della malattia va considerato il ruolo -importante- svolto dai nostri geni. In particolare cito le scoperte del Dr. Martinelli-Boneschi e della Dott.ssa Esposito, una delle  allieve più brillanti dell’Istituto di Neurologia Sperimentale, che da poco è rientrata da un periodo di studi e ricerche a Boston, dove ha scoperto uno dei geni responsabili della predisposizione alla malattia, un gene che, se presente, aumenta il rischio di ammalarsi di SM.

In effetti non esiste un gene che provoca la malattia. Già sono stati scoperti 100 geni , ognuno dei quali aumenta un poco il rischio di svilupparla. Se una persona ha tanti di questi geni ha un rischio molto maggiore di ammalarsi. Di questi 100 geni, 99 geni coinvolti nel regolare il nostro sistema immunitario. In effetti la malattia, nella sua fase di attacco, è determinata  proprio dai linfociti che aggrediscono la mielina, e a seguito di un’attivazione che è regolata da alcuni di questi geni.

Le ricerche sulla componente genetica del rischio di sviluppare la Sclerosi Multipla sono fondamentali. Lo scopo è di avere in futuro l’equivalente per ogni persona di una “carta del rischio individuale” di ammalarsi di SM. Ora sappiamo che se una persona ha in famiglia un congiunto affetto da questa patologia, ha un rischio aumentato, seppur di pochissimo rispetto alla popolazione generale, di ammalarsi a sua volta. In futuro potremo essere molto più precisi.

Prima di parlare della terapia -argomento che vi sta molto a cuore – voglio proseguire dando almeno un altro paio di informazioni sulla malattia.

Sappiamo che nella malattia i globuli bianchi entrano nel cervello e attaccano le fibre nervose. Nel nostro corpo però esistono anche dei globuli bianchi che hanno una funzione paragonabile a quella dei “cani da guardia” nei confronti degli altri globuli bianchi. Si chiamano cellule regolatrici. Queste cellule funzionano male nei pazienti ammalati di Sclerosi Multipla. L’aggressività eccessiva dei globuli bianchi dei pazienti con SM avviene perchè i globuli guardiani non fanno bene il loro lavoro. Esiste ora un modo nuovo di pensare alla cura della malattia: sviluppare medicine che possano rieducare questi “globuli-cani da guardia” a svolgere correttamente il loro compito.

Un altro importante aspetto riguarda il modo in cui il nostro sistema nervoso reagisce alla malattia. Un tempo si pensava che il cervello fosse immutabile, ma ora sappiamo che non è così, “non siamo mai uguali a noi stessi”. Siamo in costante cambiamento.

Questa capacità di cambiare si chiama “plasticità” e il nostro cervello è estremamente plastico; da questo punto di vista il cervello è come nessun altro organo; infatti, a livello del sistema nervoso centrale si verifica un continuo formarsi e staccarsi di collegamenti tra le cellule, che danno origine a circuiti sempre nuovi e responsabili della nostra capacità di agire, pensare, imparare e di ricordare. In questo campo sono di grande rilievo gli studi del gruppo del Prof. Filippi del San Raffaele, in particolare le ricerche della Dott.ssa Rocca, che ha dimostrato che la plasticità del cervello diminuisce con l’età (in effetti è esperienza comune che chi invecchia diventa più rigido: sia nei movimenti che nelle idee e nei pensieri). Ma che accade nei pazienti con SM? Quando la malattia colpisce persone molto giovani, la capacità di ricucire il danno è fantastica, e il paziente, grazie alla sua plasticità cerebrale, può recuperare bene. Tutto ciò è di estrema importanza nell’ambito della cura della SM, perchè scoprire quali son i fattori che rendono plastico il cervello potrebbe portarci ad utilizzare questi fattori anche nei malati non più giovanissimi, con conseguenze positive sul recupero dai danni causati dalla Sclerosi Multipla.

Lo scorso anno vi avevo detto che si stava aprendo un futuro molto più roseo per i malati di Sclerosi Multipla e soprattutto per coloro che erano nelle fasi iniziali di malattia. L’ottimismo  è dovuto al concetto di terapia individualizzata.

La differenza rispetto al vecchio modo di trattare la SM è simile a quella tra un vestito fatto in serie (il vecchio tipo di cura) e uno di sartoria, tagliato su misura (il trattamento individualizzato, appunto). In effetti, come un sarto esperto, che conosce a perfezione il nostro corpo e ne conosce i difetti, il Neurologo deve saper confezionare una terapia per il malato che gli vada bene, e che magari vada bene solo a lui.

Questa idea non è di adesso, avremmo voluto metterla in pratica già da tanto tempo, ma prima non ne esistevano i mezzi. In passato esistevano solo due medicine; ora, che sono  aumentati i farmaci, esistono più potenzialità e  a molti pazienti può essere successo che il Neurologo dicesse “abbiamo questa medicina, abbiamo quest’altra, scelga lei”.Questo non era del tutto sbagliato perché tra due medicine Interferone e Glatirameracetato, non esistevano grosse differenze; ora non è più così. Si stima che nel 2015 esisteranno almeno 12 terapie per curare la SM: medicine più o meno potenti, che agiscono a livelli differenti, che possono essere anche usate in combinazione.

Per poter creare una terapia individualizzata è necessario, oltre ad avere molti farmaci tra cui scegliere, avere molte informazioni sul paziente che andremo a trattare. Il metro del sarto che deve tagliare il vestito su misura deve essere fatto da molte osservazioni e molti esami per capire qual è la condizione del paziente in quel dato momento.

Il Neurologo si deve muovere come Sherlock Holmes e andare a indagare tutto, sia nella storia del paziente (soprattutto molte informazioni si possono ricavare dall’osservazione dei primi mesi o anni di malattia) sia con la visita neurologica che con gli esami.

Tra gli esami il più importante è la RM, un esame in grado di vedere “dentro” al paziente, il quale dovrebbe deve accettare di buon grado di fare una RM perché è un esame che fotografa esattamente come è la situazione della malattia in quel momento. Esistono però altri test che ci consentono di tagliare su misura la terapia: in particolare test che sono in grado di dire se la SM di una persona sarà aggressiva o meno e se il decorso sarà più o meno buono.  Si tratta di una nuova linea di ricerca che si chiama “farmacogenetica e farmacogenomica” e che studia la possibile risposta a una terapia a seconda delle caratteristiche dei geni dell’individuo.

Un esempio di trattamento individualizzato è quello che si è creato con la terapia con Natalizumab: il Tysabri. Questo è un farmaco disponibile già da alcuni anni, è potentissimo, “una bomba”.

Tutti i dati raccolti dai pazienti in terapia con Natalizumab, assieme a quelli provenienti da due centri partner del San Raffaele, cioè gli Ospedali di Gallarate e Cefalù, sono stati analizzati in uno studio coordinato dalla Dott.ssa Moiola. Questo studio ha mostrato che il Natalizumab funziona ancora meglio di quanto pensassimo. Chi risponde inizialmente alla terapia (il 90% circa dei pazienti) ha una probabilità dell’ 80-85% circa di mantenere tale benessere. Se si trattasse di curare  un tumore anziché la SM, potremmo dire che con questa medicina, la remissione (cioè nessuna  recidiva) nei primi sei mesi sarà nell’80-85% dei casi in remissione completa (cioè senza ricadute). Questo tuttavia non significa che i pazienti sono guariti completamente, perché se si interrompe la somministrazione della terapia si interrompe l’efficacia.

Per la sua straordinaria potenza è stato molto utilizzato, ma dopo poco ha subito una battuta di arresto. Si è visto infatti che circa un paziente su 1000 sviluppava una infezione del cervello, una encefalite, chiamata PML. Questa encefalite è provocata da un virus, chiamato JC, presente nel corpo di circa la metà di tutti noi, precisamente a livello del rene, dove staziona innocuo. Se però si cerca di modificare il sistema immunitario, come avviene durante la terapia con Natalizumab, il virus si può svegliare e può migrare nel sistema nervoso e causare appunto la PML.

Fino all’anno scorso non si sapeva chi tra i pazienti in terapia con Tysabri potesse essere colpito da PML. Si sapeva che la PML non veniva mai nel primo anno di cura e raramente nel secondo, ma non avevamo indicazioni su chi fosse a rischio di svilupparla. Ora siamo in grado di prevederlo con più precisione. Inizialmente si è capito che chi aveva in passato fatto terapie cosiddette “immunosoppressive” (ad esempio Mitoxantrone, Ciclofosfamide, Azatioprina, Metotrexate) era più a rischio. Recentissimamente si è visto che poteva ammalarsi solo chi aveva già il virus JC nel corpo: la conseguenza è che chi non ha il virus nel corpo non può sviluppare la PML. In particolare chi ha il JC e ha fatto immunosoppressori in passato, ha un rischio medio-alto di sviluppare la PML dopo 2 anni di terapia, chi ha il virus ma non ha fatto immunosoppressori ha un rischio medio-basso e chi non ha il virus ha un rischio nullo. In questo modo, considerando la presenza o meno del virus e le terapie passate del paziente, io posso “tagliare su misura” la terapia con Tysabri decidendo se farla e quanto farla durare. I pazienti in cura con Tysabri presso il nostro Centro, hanno allora fatto tutti un test per determinare se avessero o meno il virus JC (chi è presente e lo ha fatto se lo ricorda, e si ricorda che aveva incrociato le dita nell’attesa del risultato, sperando che risultasse negativo, cioè che il JC non fosse presente).

Poco più della metà dei pazienti è positiva al JC (cioè ha il virus JC nel corpo), ciò implica che poco meno della metà dei pazienti potrà proseguire la cura con Tysabri senza problemi (dovrà però ripetere la ricerca del JC ogni anno- anno e ½). Per gli altri che possibilità ci sono? Dipende da molte variabili sia, come già detto, relative alle terapie fatte in precedenza, ma anche alle caratteristiche e alla personalità del paziente e della sua propensione ad accettare un rischio.

C’è chi è disposto ad assumersi il rischio, chi preferisce abbandonare, come c’è chi si butta con il paracadute e chi non salta nemmeno da un gradino.

Il concetto  è che occorre trovare -insieme- la terapia giusta, sia per le caratteristiche della malattia che per la personalità del paziente.

La cura della SM è come una partita a scacchi: bisogna giocarla. C’è chi non la gioca nemmeno, e questo è un modo sicuro di perdere. Bisogna avere la mente svelta e anticipare la patologia. La SM non deve muovere per prima, occorre infatti curare, prima che la malattia abbia fatto dei danni.

La chiave per la vittoria è quindi: trattamento precoce e trattamento individuale.

L’anno scorso vi avevo informato dell’arrivo imminente di due nuovi farmaci che ora sono sulla porta, pronti ad entrare sul mercato. L’Agenzia Europea sta verificando attentamente gli aspetti delle due terapie, e uno dei due è già disponibile negli Stati Uniti, anche se in Italia qualcuno già sta assumendo questo prodotto in via sperimentale.  In relazione a questi due farmaci, che si chiamano Fingolimod e Cladribina, non vi darò altri dettagli perché ne abbiamo discusso a lungo lo scorso anno.

Prenderò invece  in esame  due altre nuove medicine: Teriflunomide e Laquinimod.

Il primo è un farmaco inizialmente pensato per chi andava incontro a un trapianto di rene, per proteggere il paziente dal rigetto. La sperimentazione in questo campo non diede buoni risultati, ma si vide che i pazienti trattati che avevano anche malattie autoimmuni stavano meglio. Si è quindi iniziato a provarlo nella SM, con una sperimentazione conclusa pochi mesi fa con risultati positivi. E’ una terapia ben tollerata, priva di particolari rischi. Non è una medicina potentissima, è più o meno equivalente a Interferone o Copaxone, ma con un grosso vantaggio: è una pillola!

Anche il Laquinimod è una compressa e anche questa è molto ben tollerata. In merito è stato diramato un comunicato stampa pochi giorni fa: dagli studi effettuati di cui sono il coordinatore internazionale, è emerso che il farmaco è efficace nel proteggere il paziente dal progredire della disabilità.

In sintesi lo scenario presente è composto oltre che da Interferone e Glatirameracetato, anche da due medicine nuove, non potentissime, ma sicure e soprattutto che si assumono per bocca. A queste si aggiungono Fingolimod e  Cladribina in fase di commercializzazione e che sono molto potenti, ma che devono essere utilizzate solo quando serve, e il Tysabri, una medicina non nuova, ma di cui abbiamo preso meglio le misure.

Il futuro sarà determinato innanzitutto da come saremo bravi ad utilizzare queste molecole, e poi da altri nuovi farmaci. In particolare ho  appena partecipato a New York ad un incontro per discutere i dettagli di una  ricerca su un farmaco diretto contro i linfociti B, quei globuli bianchi che producono gli anticorpi. Questa cura ha dato risultati fantastici su un piccolo gruppo di pazienti, ora bisogna confermare questi risultati su gruppi più ampi.

Un’altra notizia positiva per il futuro viene da uno studio da me coordinato che ha paragonato due diverse frequenze di somministrazione dell’Interferone che si dà normalmente 3 volte alla settimana: il Rebif. Da questo studio si è visto che, almeno nelle fasi iniziali della malattia, il Rebif è efficace anche se somministrato una volta alla settimana. Probabilmente questa attività a dosi ridotte si ha perchè l’Interferone è tanto più efficace quanto prima lo si utilizza, e quindi usato nelle fasi precoci dà benefici anche se a dosi più basse.

Voglio chiudere il mio intervento con una novità freschissima,  la nascita all’Ospedale San Raffaele di un Centro per la Stimolazione Magnetica  Profonda Cerebrale: il Centro si chiama MAGICS,  diretto dalla Dott.ssa Letizia Leocani.  Nel mondo esistono solo 2 centri di questo tipo: alla Columbia University di New York, e al San Raffaele. Questa stimolazione si ottiene con un casco che può ricordare quello del parrucchiere, ma che produce onde magnetiche che possono modificare e stimolare la funzionalità delle cellule, in maniera diversa a seconda di come sono orientate e di che caratteristiche hanno, anche se non si sa per quanto tempo si mantiene questo effetto. Si può considerare come un “figlio buono” dell’elettroshock; a differenza di quella tecnica, questa non causa danni e non fa male, ma modifica e plasma il cervello. In precedenza la Stimolazione Magnetica  Profonda Cerebrale ha dimostrato di essere efficace nel trattamento della depressione, ora la si sta provando nel campo della SM, in particolare per curare due sintomi come la fatica e il dolore di origine neuropatica centrale. Si usano quindi per curare i sintomi della malattia stimoli fisici, non solo stimoli chimici come quelli dei farmaci.

In questo ambito il San Raffaele è all’avanguardia, con le ricerche sulle cellule staminali neurali condotte dai Dr. Martino, Furlan e Muzio. Anche a causa di problemi politici tuttavia, in questo campo siamo un po’ in ritardo, si pensava che la sperimentazione su esseri umani potesse iniziare nel 2010, ma purtroppo inizierà nel 2011.

Alla fine di questa mia rassegna sulle novità del 2010 desidero ora ringraziare le persone da cui ricevo costantemente un enorme sostegno: mantenere un centro di Ricerca così grande infatti è uno sforzo immenso e mi causa spesso grandi mal di testa. Occorre infatti darsi molto da fare per trovare i fondi necessari, perché purtroppo la Ricerca non è il primo pensiero dei politici, anche se, per esempio, la creazione del MAGICS (per cui sono stati acquistati 6 apparecchi dal valore di 500.000 euro l’uno) è stata sostenuta dal Ministero degli Esteri, che ringrazio.

Esprimo inoltre la soddisfazione per un riconoscimento, giunto per il primo laboratorio congiunto Italia-Israele, in una collaborazione tra il  Weizmann Institute (che ha visto tra le sue fila ben 7 premi Nobel) e il San Raffaele, e per cui il Ministro Frattini ha siglato un accordo economico e politico pochi giorni fa.

Ringrazio anche altre istituzioni come Fondazione Cariplo, CRT, Monte dei Paschi di Siena, Banca Generali e altri Enti e medici che sono encomiabili nella loro dedizione e di ricercatori, giovani che “tirano avanti” con 1000 Euro al mese e che non mollano mai, perché sono innamorati di quello che fanno e altre persone che consentono di fare una ricerca che produca risultati della maggiore qualità possibile.

E’ importante ricordare sempre che tutto quello che viene fatto ha senso perché esistono persone che hanno avuto la vita intaccata dalla malattia. Ho particolarmente a cuore i malati di SM perché la vostra battaglia è molto dura. Ma oggi credo di poteri lasciare con una speranza concreta perché la battaglia contro la malattia si può vincere.

Segreteria ACeSM