INCONTRO DEL PROF. GIANCARLO COMI CON I PAZIENTI

Come tutti voi sapete dalle notizie di stampa, il San Raffaele sta attraversando un periodo molto travagliato sotto il profilo economico ed amministrativo; spero che questo non abbia avuto conseguenze sul servizio erogato ai nostri pazienti, posso dire che da parte nostra cerchiamo di fare del nostro meglio.

Voglio proprio aprire l’incontro di oggi con una notizia importante che ci dà l’idea della situazione attuale ma anche delle aspettative future. Ieri ho avuto personalmente dal Capo dello Stato un attestazione di grande apprezzamento per l’attività di ricerca del San Raffaele, per ciò che in particolare viene fatto nel campo della sclerosi multipla, sia sul piano della ricerca che dell’assistenza. Il Presidente ci ha voluto trasmettere la sua rassicurazione sulla centralità di questo Istituto nella vita scientifica e assistenziale del paese. Ho voluto iniziare il nostro consueto incontro in occasione delle feste Natalizie con questa informazione perché siamo tutti consci del fatto che il Presidente Napolitano rappresenta oggi più che mai per il nostro Paese un elemento di assoluto riferimento e ci fa sperare di poter uscire dalla grave crisi che viviamo.

Abbiamo tutta una serie di novità, infatti un anno é lungo e di informazioni se ne accumulano tante. Come sempre chiuderemo con le novità che concernono le terapie ed inizieremo considerando le cause di questa malattia.Come vi ricordate, l’anno scorso avevamo detto che alcuni aspetti sulle cause della malattia sono abbastanza chiaramente emersi. Quest’anno il dato più importante per quanto riguarda le cause é stato uno studio che ha coinvolto centri di sclerosi multipla di tutto il mondo e che ha comportato l’analisi genetica di circa 10.000 pazienti e 10.000 controlli sani. Il Centro SM del San Raffaele, con la guida del dr Filippo Martinelli, é stato coordinatore di questa attività in Italia insieme al gruppo di Novara ed ha partecipato a questo enorme studio mondiale del Consorzio per gli studi di Genetica della SM. Confrontando il DNA, cioè il codice genetico dei pazienti con il codice genetico di persone di pari età ma non malate, é emerso che ci sono una novantina di geni che contribuiscono a determinare il rischio di ammalare di SM. Quasi tutti questi geni sono implicati nella funzione del sistema immunitario. Questa é una conferma assolutamente chiara che la malattia ha come sua base l’aggressione della mielina da parte del sistema immunitario. I risultati di questo studio sono importanti in quanto, se noi sappiamo quali sono i fattori che sono in gioco nel facilitare la malattia, diventa poi possibile trovare delle terapie che si basano proprio su un intervento mirato su questi fattori. Per tale motivo stanno partendo una serie di studi che hanno proprio questo tipo di obiettivo, cioè quello di riuscire a trovare delle chiavi di comprensione.

Se da un lato i fattori genetici sono importanti dall’altro occorre sottolineare che non sono sufficienti a provocare la malattia nelle persone predisposte, occorre la concomitanza con fattori ambientali. Un fattore cui avevamo già accennato l’anno scorso e che ha avuto grosse conferme quest’anno, é la vitamina D. Quando i livelli ematici di questa vitamina sono troppo bassi aumenta il rischio di andare incontro a questa malattia. Questa è una delle ragioni per cui la malattia è molto frequente nel Nord Europa ed è invece quasi assente all’equatore, in quanto si sa che la vitamina D per diventare attiva ha bisogno di trasformarsi, cioè di avere una attivazione da parte dei raggi solari. É chiaro che le popolazioni che vivono al nord hanno una bassa esposizione solare e quindi sono più a rischio, rispetto a chi vive all’equatore. Uno studio che ha coordinato Vittorio Martinelli nel nostro Istituto ha dimostrato che il livello di vitamina D nel sangue dei pazienti in occasione del primo episodio di malattia, è significativamente ridotto..
I risultati di questo studio sono in linea con quelli di un interessante studio americano. Negli Stati Uniti tutti quelli che vanno a fare il servizio militare devono donare una quota di sangue che va in una banca dove il sangue é a disposizione per fare studi anche a distanza di 20, 30, 40 o 50 anni. Il professor Ascherio, un ricercatore italiano, emigrato negli Stati Uniti da ormai 30 anni, é andato a valutare il livello di vitamina D nel sangue di quei soldati che hanno avuto il primo attacco della malattia poco dopo il prelievo e ha visto che il livello era significativamente ridotto soprattutto nei mesi che precedevano l’insorgenza dell’attacco.

Ha sollevato grande clamore, più sui media che nella stampa specializzata la teoria formulata da un ricercatore italiano di Ferrara, il prof. Zamboni, che nella patogenesi della malattia avrebbe un ruolo importante un ostacolo nel deflusso di sangue dal cervello. L’ipotesi prevede che l’ostacolato reflusso venoso dalle vene del cervello, sia a livello intracranico che extracranico, potrebbe comportare un ristagno venoso, la fuoruscita di globuli rossi dai vasi e l’innesco di reazioni infiammatorie perivenose responsabili delle lesioni a carico del tessuto nervoso che caratterizzano la malattia. Questa ipotesi, deve essere scientificamente verificata perché se si rivelasse vera potrebbe comportare dei vantaggi dalla rimozione degli ostacoli al deflusso venoso. In un primo studio del ricercatore di Ferrara era risultato che queste anomalie venose erano costantemente presenti nei pazienti con sclerosi multipla e assenti in soggetti normali, tanto da far ipotizzare che questa fosse la causa della malattia. Studi successivi fatti dallo stesso gruppo di ricercatori e da altri gruppi di ricerca hanno però fornito dati estremamente contrastanti, alcuni riscontrando una maggior frequenza delle anomalie venose nei pazienti con SM, altri non riscontrando alcuna differenza tra pazienti e controlli o rilevando alterazioni anche in altre malattie neurologiche. Alla luce di questi risultati che si vanno accumulando un legame così stretto tra CCSVI e SM, come si era inizialmente ipotizzato, sicuramente non é possibile; rimane oggi da valutare se esista una connessione anche minima con la malattia. Infatti, così come la vitamina D da sola gioca un ruolo ma non é sufficiente, allo stesso modo attualmente viene vagliata la possibilità che l’alterazione del deflusso venoso possa agire come una delle tante concause. Per chiarire questo dubbio l’Associazione Italiana Sclerosi Multipla e la Fondazione Italiana Sclerosi Multipla hanno messo a disposizione un finanziamento estremamente generoso; sono stati coinvolti circa una quarantina di centri in tutta Italia e sono stati arruolati più di un migliaio di persone. Lo studio si propone di confrontare quello che succede nei pazienti con sclerosi multipla con quello che succede nei soggetti normali e nei soggetti con altre malattie neurologiche. Il piano é quello di reclutare complessivamente 2000 persone; attualmente siamo oltre a metà dell’opera; il reclutamento é iniziato a settembre, riteniamo che per fine primavera avremo concluso gli esami e per l’estate dovremmo avere i dati definitivi. La raccomandazione che ho fatto più volte, e l’ho fatta anche attraverso mezzi televisivi, raccomandazione condivisa dalla Società Italiana di Neurologia e da un comitato congiunto delle Società Europee di Neurologia, é quella di aspettare a sottoporsi a procedure terapeutiche fino a che non vi sia una chiara evidenza di connessione tra CCSVI e SM, evidenza che per il momento é mancante. Questa raccomandazione vale per tutte le terapie sperimentali. A mio modo di vedere, in modo incauto alcuni centri, pubblici e privati, invece di attendere la conclusione di queste ricerche hanno cominciato a trattare pazienti, esponendoli al rischio degli effetti collaterali che possono intervenire, senza essere certi dei vantaggi che l’intervento può comportare. La cautela come sempre in medicina é assolutamente raccomandabile.

Uno dei grandi cambiamenti, cui avevo già accennato l’anno scorso, é che noi adesso finalmente ci troviamo con più medicine a disposizione, pertanto abbiamo la possiblità di usare tante armi diverse. Tutto ciò é la base di un approccio che ormai é assolutamente chiaro nella testa di tutti. Circa un mese fa, all’annuale convegno della European Charcot Foundation si è discusso esclusivamente di questo, cioè di come rendere più adeguata alla singola persona la terapia. Non ha più senso dare a tutti la stessa identica medicina, perché lo sappiamo che ci sono mille diverse storie, mille diversi modi di comportarsi della malattia. Prima era più difficile cambiare perché c’erano poche alternative, ma adesso che cominciamo veramente ad avere diverse alternative, diventa fondamentale avere le idee molto chiare ed usare le terapie più adeguate. Più adeguate vuol dire che, se un malato ad un certo momento della sua storia, in base a come la malattia si sta comportando, ha dei rischi forti che la malattia improvvisamente si accentui e si aggravi, noi dovremmo cercare di prevenire questo aggravamento, per cui useremo una medicina con una certa forza. Viceversa, se le cose sono molto tranquille e non c’é alcun segnale che la malattia possa aggravarsi, allora possiamo anche noi avere un atteggiamento terapeutico meno aggressivo. Purtroppo non è sempre possibile prevedere l’evoluzione della malattia, che ci riserva spesso delle sorprese, anche se usiamo tutti gli strumenti disponibile per definire la prognosi.
Il principale strumento per monitorizzare l’evoluzione della malattia e la risposta alle terapie rimane la risonanza magnetica. In tale ambito ogni anno abbiamo nuovi sviluppi tecnologici e metodologici che ci consentono di valutare con più precisione i danni del tessuto nervoso e di conseguenza di prevedere l’evoluzione della malattia. In questo ambito il gruppo di ricerca sulle neuro immagini coordinato dal prof. Massimo Filippi, che include grandi ricercatrici come Mara Rocca e Federica Agosta, sta contribuendo in modo determinante all’acquisizione di nuove conoscenze. Per quanto riguarda ancora altri aspetti di conoscenza della malattia, ci sono stati grandi sviluppi nelle tecniche di risonanza magnetica. Pensate per esempio che noi oggi siamo in grado di misurare esattamente quale é il volume del midollo spinale, per cui possiamo capire se il midollo spinale si sta rimpicciolendo oppure no e se si rimpicciolisce vuol dire che si sta atrofizzando, che le fibre che connettono tutto il corpo stanno morendo, quindi dobbiamo prendere dei provvedimenti molto attenti. Questa é una scoperta fatta da Massimo Filippi e dal suo gruppo; in particolare si é scoperto che qualche volta le lesioni non sono in quella che si chiama la sostanza bianca. Il cervello ha infatti una parte che si chiama sostanza bianca e un’altra che si chiama sostanza grigia. La sostanza grigia é quella che diciamo essere più “elevata”, quella dei neuroni. In passato avevamo sempre pensato che le lesioni andassero solo nella sostanza bianca, cioè dove ci sono i grandi ammassi di mielina. In realtà alcuni studi recenti hanno fatto vedere che qualche volta le lesioni possono andare anche nella sostanza grigia e se vanno nella sostanza grigia possono dare anche più fastidio perché li si trovano anche i neuroni, che sono la parte più da proteggere. Si é visto che se le lesioni vanno a livello della sostanza grigia la malattia tende ad andare meno bene. Anche questa é una delle scoperte che é stata fatta quest’anno e che é diventata di grande interesse ed importanza.

Molti di voi la volta scorsa mi avevano chiesto cosa facciamo per le forme di malattia che hanno già fatto un pezzo di strada, cioè quelle forme di malattia che si sono avviate verso la fase progressiva, quando il malato non peggiora perché gli viene un nuovo attacco, ma peggiora anche se apparentemente di nuovi attacchi non ne ha. La persona con questa forma di malattia tipicamente fatica a comprendere come sia possibile che a dispetto delle rassicurazioni del medico sul fatto che non vi siano nuovi attacchi e nuove lesioni, la sua condizione vada deteriorandosi.. Questa discrepanza come si spiega, si sbaglia il medico o si sbagli la persona? In realtà hanno ragione entrambi in quanto quando la malattia entra in questa fase cambia faccia ed i fattori che sono in gioco nel determinare il danno nella fase progressiva non sono più gli stessi rispetto alle fasi iniziali. Quindi le medicine che noi utilizziamo in modo così fruttuoso e positivo nelle fasi a ricadute e remissioni perdono progressivamente la loro forza, diventano meno efficaci, meno efficienti. Questa é un’area in cui occorre studiare molto ed in cui la Federazione Italiana Sclerosi Multipla insieme alle Associazioni dei malati americana, inglese e spagnola hanno organizzato un piano di ricerca per contrastare questa progressione. Abbiamo avuto due incontri a Londra e a Parigi e stanno iniziando una serie di iniziative di cui fra poco vi darò qualche informazione in più.

É innanzitutto necessario capire cosa succede, cosa fa si che la malattia, anche se non ci sono nuove lesioni nel cervello e nel midollo spinale, in realtà continua a peggiorare. Per far ciò bisogna andare a vedere quanto é complessa la situazione all’interno del cervello della persone, perché nel cervello non ci sono soltanto i neuroni, che sono le parti nobili e attive del tessuto nervoso, ma ci sono anche tutta una serie di altri tipi di cellule, che si chiamano cellule gliali, che hanno una grossa interazione con i neuroni. Esse li tengono in vita, li proteggono contro gli insulti, tengono pulito l’ambiente, spazzando via i detriti per evitare che essi vadano ad infastidire i neuroni. I neuroni sono cellule molto sofisticate, ma anche molto fragili, pertanto hanno bisogno di essere “accudite” in modo estremamente attento. Qui al San Raffaele abbiamo alcuni ricercatori, Cinthia Farina e Roberto Furlan, che stanno studiando molto questi “guardiani dei neuroni” e stanno cercando di capire come mai ad un certo punto le cellule gliali non fanno più bene il loro mestiere. Questa é una ricerca di estrema delicatezza, di grande avanguardia; naturalmente altri centri sono molto impegnati in questo ambito, che é veramente diventato una delle aree di enorme interesse e speriamo di avere grandi informazioni su questo.

Uno dei modi per sorvegliare il danno e per capire chi tra i pazienti va meglio e chi va peggio, non é soltanto fare la risonanza magnetica ma anche andare a vedere come stanno le vie nervose. Per far questo esiste una tecnica, che é quella dei potenziali evocati che studiano come va il traffico lungo queste grandi vie. Essi fanno una specie di check-up delle vie e ci dicono se gli impulsi viaggiano bene o viaggiano male. Letizia Leocani con il suo gruppo qui al San Raffaele ha visto che se abbiamo molte alterazioni, molte zone che non trasmettono bene gli impulsi, la malattia rischia di diventare più aggressiva e allora, dato che noi oggi possiamo usare una forza appropriata quando le cose si mettono male, questo tipo di informazione diventa veramente indispensabile per riuscire poi ad agire in modo assolutamente più adeguato.

Infine abbiamo attivato una tecnica che si chiama OCT, che é la tomografia a coerenza ottica, che permette di studiare lo strato delle fibre nervose che innervano l’occhio. Voi sapete che il nervo ottico é una delle sedi in cui la malattia può colpire. É ovvio che se viene danneggiato il nervo ottico queste fibre possono essere in parte fortemente colpite, danneggiate e possono anche deperire. Questa tecnica consente proprio di guardare queste fibre, vederle, misurarle, capire se sono in buono stato o se cominciano a soffrire. Questa nuova capacità di studio del nervo ottico é stata attivata ancora una volta nel laboratorio di neurofisiologia, al fine di poter arricchire la nostra abilità di misura.

In questo bilancio relativo a come riuscire a trovare una cura migliore, c’é qualcosa di nuovo. Avevo fatto un cenno a ciò già l’anno scorso, ma adesso le informazioni sono più precise. Tutti noi sappiamo bene che, se uno ha un’infezione, c’é chi risponde benissimo ad un certo antibiotico e chi invece ne deve cambiare due o tre perché la febbre non se ne va e l’infezione continua. Tutto questo succede perché, anche se siamo apparentemente tutti uguali, in realtà qualche differenza interna ce l’abbiamo e quindi ci sono delle caratteristiche che fanno si che una persona risponda meglio ad una medicina ed un’altra risponda peggio. Abbiamo un modo per riuscire a calcolare tutto questo e si chiama farmacogenetica. Essa consiste nello studiare quale é la caratteristica genetica di un soggetto e capire, in base a quella caratteristica, come risponderà al farmaco. Quando noi avremo delle informazioni molto accurate su questo non perderemo tempo a provare il farmaco A, B o C, ma andremo direttamente su quello che ci dà più garanzie e ci fa sentire più rassicurati sulla possibilità di successo. Tutto questo richiede molto tempo e anche qui abbiamo una serie di ricercatori che sono fortemente impegnati proprio ad analizzare questa possibilità, cioè come i farmaci vanno sorvegliati e come questi vanno utilizzati.
In questo settore rientra un po’ l’esperienza relativa ad una medicina eccellente che abbiamo a disposizione: essa si chiama Natalizumab, il suo nome commerciale é Tysabri ed é somministrata una sola volta al mese con una flebo. La sua utilizzazione al San Raffaele è coordinata dalla dottoressa Lucia Moiola. Sappiamo ora che questo farmaco in alcune persone può comportare dei rischi molto gravi, addirittura dei rischi che in alcuni casi possono diventare fatali, cioè di scatenare un’infezione nel cervello da parte di un certo virus. Noi oggi sappiamo che ci sono degli strumenti per prevenire questo tipo di problema, in quanto se il paziente ha l’anticorpo contro il virus, allora il virus stesso potrà incattivirsi a causa dell’azione di questa medicina e dare dei problemi. Se però il paziente non ha l’anticorpo il virus non può far male perché non c’é, ed allora questa medicina é sostanzialmente priva di rischi. Oggi abbiamo un test che ci dice se il virus c’é o non c’é nel corpo della persona. Se non c’é possiamo continuare ad utilizzare praticamente in eterno questo farmaco che in moltissimi casi, oltre l’80-90% dei casi, riesce a tenere a bada la malattia. Viceversa se il virus c’é allora bisogna stimare il rischio che il virus improvvisamente diventi più aggressivo e provochi questa infezione. Il rischio dipende dalla storia del malato, infatti se ha fatto delle terapie immunosoppressive molto pesanti allora il rischio é aumentato altrimenti é ridotto. Il rischio dipende anche da quante iniezioni uno ha fatto. Attraverso l’analisi di tutti questi fattori noi possiamo stimare quale é il rischio individuale. Una domanda che si può porre é “bisogna sempre smettere la terapia se c’é questo virus in corpo?” No, perché in qualche malato si é arrivati a questa medicina dopo che tutte le altre avevano fallito e se il malato grazie ad essa sta meglio, ovviamente dovremo essere molto attenti nell’interromperne la somministrazione, perché o abbiamo qualcosa che é abbastanza rassicurante nel controllare quel tipo di malattia, oppure rischiamo di dargli la certezza che le cose vadano male rispetto ad una possibilità che vadano male. Come sempre nella vita un sacco di volte ci troviamo a dovere scegliere il male minore e questa é una storia con cui ci confrontiamo quotidianamente. Anche da questo punto di vista abbiamo grandi novità e oggi anche questo tipo di complicanza, cioè l’infezione a livello del cervello, sta molto diminuendo perché abbiamo sviluppato questa capacità di difesa che non avevamo assolutamente prima.

Molte delle cose che noi conosciamo le apprendiamo dagli studi sugli animali, sui topi e sui ratti. A tal proposito qui al San Raffaele, nonostante tutti i problemi che abbiamo avuto, c’é uno stabulario fantastico (lo stabulario é lo “zoo dei piccoli animali”). Ci sono una serie di ricercatori, coordinati da Gianvito Martino, che vanno ad esplorare su questi animali le nuove terapie, per capire come queste agiscono. L’obiettivo finale é quello di arrivare nell’uomo con i rischi minori possibili, senza cioè correre dei grandi rischi.

Questi sono i punti più importanti per quanto riguarda l’evoluzione delle conoscenze sulla malattia. Per quanto riguarda invece le terapie, ci eravamo lasciati l’anno scorso con la grande notizia che questo era l’anno delle terapie orali.Avevamo già sottolineato che, non é detto che se arrivano le terapie orali tutti noi neurologi ci mettiamo a prescrivere terapie orali a tutti i malati. Infatti, é sempre fondamentale fare un bilancio tra rischi e benefici in quanto ogni persona deve avere il minore rischio possibile a fronte del massimo beneficio. Pertanto ogni variazione di terapia deve avere una sua logica, avendo in mente che c’é una specie di legge generale per cui quanto più una medicina é efficace, tanto più necessariamente deve modificare il corpo e tanto più si porta dietro anche degli effetti negativi. La soluzione fantastica di una medicina che sia efficacissima e che non dia nessun fastidio non é di questo mondo, perché ogni volta che noi dobbiamo ristabilire un equilibrio dobbiamo intervenire profondamente. Così come quando facciamo un’operazione chirurgica, quanto più grave é la situazione, tanto più dobbiamo rimuovere ed incidere in profondità, in questo ambito é esattamente la stessa cosa.
Avevamo detto l’anno scorso che c’erano cinque medicine che si sarebbero presentate ai “nastri di partenza”. Una di queste medicine é saltata non perché non fosse efficace, ma perché le autorità sanitarie sia americane che nordeuropee hanno ritenuto che questa medicina, che si chiama Cladribina e che era sicuramente molto efficace, purtroppo comportava un rischio possibile che era troppo alto e che non ne giustificava l’uso.
Essa non é stata in realtà condannata definitivamente, però la casa farmaceutica che la stava sviluppando ha autonomamente deciso di interrompere lo sviluppo di questo farmaco, almeno per quella che era l’idea iniziale, cioè un farmaco per curare in modo molto prolungato questa malattia. Pochi giorni fa é arrivato a compimento uno studio che aveva usato questa medicina in soggetti che avevano avuto il primo attacco di malattia, quindi all’inizio della malattia. Con grande sorpresa si é visto che questa medicina, usata all’inizio della malattia e per un periodo breve, soltanto due anni e non più per quattro o sei anni come nello studio precedente, aveva un profilo di efficacia e di rischio infinitamente più favorevole. É sicuramente la medicina più potente tra quelle esistenti in quella specifica fase della malattia e senza rischi così clamorosi. I rischi però si dividono tra quelli che si vedono subito e quelli che emergono col tempo, quindi prima di assolvere pienamente questo uso diverso, che é più breve e quindi apparentemente più sicuro, dovremo estendere questa osservazione per almeno altri due, tre anni per essere certi che non c’é qualcosa che provochi dei problemi.
Il secondo farmaco che era partito molto bene si chiama Fingolimod ed é quello che é arrivato al traguardo, infatti é stato approvato in America ed in Europa; é stato introdotto anche in Italia e sarà a brevissimo di ampia disponibilità (anzi alcuni di voi hanno già cominciato ad avere accesso a questo farmaco attraverso un programma speciale coordinato al San Raffaele dalla dott.ssa Mariaemma Rodegher). Questo farmaco é efficace, é stato confrontato con l’interferone e si é visto che, in media, é più efficace dell’interferone. Vale anche qui il concetto che ho detto prima, in quanto dato che curiamo delle singole persone e non curiamo in media, nella singola persona dobbiamo vedere se i farmaci che usiamo di solito all’inizio della malattia, cioè Interferone o Glatiramer Acetato, stanno andando bene o stanno andando male. Questo perché se una persona va benissimo con queste medicine che sono molto sicure, non ha nessun senso che noi, solo per il fatto delle iniezioni, prendiamo un altro farmaco come quello che ho appena citato, perché questi farmaci hanno un rischio un pò maggiore. Ovviamente anche in questo caso man mano che usiamo questi farmaci definiamo meglio il loro profilo di sicurezza e quindi, se adesso siamo un pochino cauti nell’usarli può essere che tra un anno o due anni lo saremo molto meno, però dovremo avere una serie di osservazioni sufficienti per poter far questo senza prenderci dei rischi particolari.
Il terzo farmaco orale si chiama Laquinimod, é un farmaco che era stato messo a punto dalla TEVA, una compagnia israeliana. Per questo farmaco sono stati fatti due grossi studi. Il primo é quello da me coordinato che ha dato dei risultati positivi; il secondo grosso studio coordinato da un collega americano é risultato solo parzialmente positivo. Per tale motivo le autorità sanitarie americane ed europee hanno deciso che le informazioni disponibili non erano sufficienti ed hanno richiesto ulteriori dati, in particolare hanno suggerito di provare a fare uno studio ad una dose più alta perché probabilmente la dose che é stata usata negli studi sino ad ora fatti non é sufficientemente adeguata. Ciò comporterà almeno due, tre anni in più prima che possiamo avere eventualmente questo farmaco a disposizione. É un farmaco però che ha aperto prospettive molto interessanti, perché ci ha dato delle idee nuove sulla modalità di azione a livello del cervello.
Il quarto farmaco si chiama Teriflunomide ed é un farmaco molto particolare. Per tale farmaco si sono conclusi tre studi ed i risultati del terzo studio sono stati illustrati proprio pochi giorni fa a Miami. Questo farmaco é risultato molto ben tollerato, con un profilo di sicurezza buono. Esso era già stato utilizzato in passato per altre malattie, pertanto avevamo già molte informazioni sulla sua sicurezza, purtroppo però non ha l’efficacia che ci aspettavamo. La sua efficacia é infatti molto simile a quella dell’interferone,
É però un farmaco che potrebbe avere un certo interesse perché, se ha la stessa efficacia dell’Interferone ma ne ha anche la stessa sicurezza, allora ha il grande vantaggio di essere orale piuttosto che iniettivo. Se questi aspetti vengono confermati potrebbe diventare un farmaco di grande utilizzazione futura.
Il quinto farmaco si chiama Dimetilfumarato o BG-12. Anch’esso ci ha dato una sorpresa, questa volta positiva. É un farmaco di cui conoscevamo già molto in quanto usato per curare la psoriasi, una malattia della pelle dove era andato molto bene. Sapevamo già che, al di là del dare dei problemi gastrointestinali, altri grossi problemi non ne dava. La sorpresa positiva é stata che, provato nei pazienti con attacchi e remissioni ha dimostrato di avere una rilevante efficacia sia nel risurre gli attacchi che nel prevenire la progressione della disabilità. Siamo ora in attesa della comunicazione dei risultati di una seconda sperimentazione clinica che, se altrettanto positiva, ci fornirebbe un altro farmaco orale di grande efficacia. proprio perché avrebbe un rapporto rischi/benefici particolarmente favorevole.

Questi sono i dati relativi allo stato di sviluppo degli studi di fase tre, quelli che portano all’immissione del farmaco nel mercato. Abbiamo inoltre una grande quantità di nuovi farmaci che sono nella cosiddetta fase II, cioè nella fase in cui viene studiata e valutata la loro potenzialità di successo.
Tutti voi sapete che qui al San Raffaele siamo fortemente impegnati nella messa a punto di nuovi farmaci. Mariaemma Rodegher coordina tutta la parte organizzativa dei clinical trials. Abbiamo circa una trentina di diverse sperimentazioni in corso, con l’obiettivo di offrire al malato, in base alla sua storia, la nuova medicina che potenzialmente potrebbe dare dei vantaggi significativi. Tra queste ci sono un paio di medicine che verranno testate in malati con forme progressive di malattia. Già il Fingolimod é in fase di sperimentazione nelle forme primariamente progressive, cioè quelle che cominciano con una progressione sin dall’inizio, ma ora un paio di altri farmaci verranno messi in valutazione in questo tipo di patologia. Ciò naturalmente é molto importante perché offre delle alternative anche a chi non le aveva prima.

Nell’ambito delle terapie abbiamo anche una ricerca veramente nuovissima, fatta qui dl San Raffaele in collaborazione con l’Istituto Weizmann di Tel Aviv. Questa ricerca coordinata da Letizia Leocani ha usato un modo del tutto nuovo per curare i pazienti che hanno difficoltà di cammino. É’ stato utilizzato un casco che produce delle onde magnetiche in gado di stimolare il cervello anche in profondità. Le onde penetrando nel cervello riescono a modulare l’attività delle cellule nervose e gliali. La prima sperimentazione condotta al mondo é stata conclusa un paio di mesi fa ed ha riguardato un gruppo molto piccolo di malati, in quanto é la primissima fase dello studio. Questa sperimentazione ha dimostrato che, quando noi sottoponiamo il malato alla fisioterapia fatta in un certo modo, con certe caratteristiche, ed immediatamente a seguire cerchiamo di “congelare” l’effetto dell’intervento riabilitativo e di rafforzarlo con la stimolazione profonda, facciamo camminare più velocemente e con più resistenza i malati di quanto facessero prima. Questo studio é uno studio rivoluzionario; non cura la causa della malattia, ma fa parte di quegli studi in cui cerchiamo di occuparci di quei pazienti che i problemi li hanno già, per cercare di renderli meno gravi. Stiamo ora partendo con uno studio molto più ampio, che coinvolgerà altri centri oltre al nostro, per poter vedere di sfruttare al massimo questa opportunità. Ciò mi consente anche di sottolineare che la fisioterapia é estremamente importante, in quanto non é semplicemente uno “stirare” un muscolo o migliorare la funzionalità di una articolazione. Il cervello é infatti estremamente plastico, é una specie di “massa in movimento continuo”, pertanto se noi riusciamo a mandargli una serie di input dall’esterno su come deve avvenire questo rimaneggiamento del tessuto, possiamo far funzionare meglio le gambe, le braccia. Tutto questo va fatto bene, va fatto con attenzione, va fatto con intensità e va poi consolidato con un intervento riabilitativo anche ambulatoriale; la fisioterapia in alcuni casi é l’unica strategia per cercare di limitare i problemi e le difficoltà della malattia. Quindi mi raccomando ricordatevi di questo e rendetevi disponibili per fare questi interventi riabilitativi che sono estremamente importanti.

Sempre in questo settore sta partendo una sperimentazione su un farmaco nuovo, che si chiama Fampridina. Esso é il “figlio più evoluto” della 4-aminopiridina che è già disponibile come preparato galenico. É un farmaco che non cura la malattia ma ne corregge alcune conseguenze; la risposta al trattamento é molto variabile, in alcuni soggetti funziona in altri non funziona, ma quando funziona può essere estremamente importante.
Ci sono in questo settore almeno altre due sperimentazioni che stiamo portando avanti, una é in collaborazione con ricercatori inglesi e spagnoli e riguarda il Naltrexone, un oppioide che in una precedente sperimentazione si è rivelato potenzialmente efficace nel ridurre dolore e spasticità, l’altra concerne i cannabinoidi che vengono valutati in una sperimentazione monocentrica per testare i loro effetti sulla spasticità. Tutti questi sono interventi mirati. Come dicevo prima, c’é stata questa decisione strategica di organizzare in modo congiunto nei principali paesi delle sperimentazioni proprio nei pazienti con forma progressiva di malattia, in quanto questo é definito come un “unmet need” cioè un bisogno non soddisfatto di cui dobbiamo assolutamente occuparci.

Finisco con un altro punto che attrae molto la vostra attenzione, cioè le cellule staminali. É terminato un primo studio a Cambridge sulla somministrazione di cellule staminali mesenchimali autologhe, cioè prelevate dal sangue del malato stesso e che sono state poi reimmesse nel sangue dall’ammalato dopo che sono state selezionate per le loro caratteristiche di cellule staminali. Questo studio é stato completato, non é stato ancora pubblicato, ma ho avuto modo di discutere con chi l’ha fatto. Lo studio é stato effettuato su pazienti con gravi forme di neurite ottica, con gravi disfunzioni visive, e le cellule staminali sembrerebbero aver migliorato la funzione visiva. Il condizionale é d’obbligo in quanto bisogna vedere i dati pubblicati, però il dato sembrerebbe di un certo interesse.
Sta inoltre partendo lo studio italiano sulle cellule mesenchimali. Anche questo studio riguarderà forme progressive di malattia e forme a ricadute e remissioni ma a rapidissima e grave evoluzione. Lo studio é all’approvazione dell’Istituto Superiore di Sanità e prevede il coinvolgimento di tre centri italiani, tra cui il nostro. Se non vi saranno intoppi di tipo burocratico ci aspettiamo di iniziare la sperimentazione entro l’estate.
Infine la novità forse più clamorosa. Già vi avevo detto la volta scorsa che in particolare noi qui ci occupiamo di cellule staminali neuronali, cioè quelle che vanno a ricostruire il tessuto nervoso. Anche questo progetto coordinato da Gianvito Martino, é in fase di grande evoluzione: stiamo completando la preparazione dei lotti di cellule che verranno poi utilizzati per i pazienti; stiamo in particolare verificandone la sicurezza con procedure assai complesse e lunghe. Finita questa fase e garantita la sicurezza di queste cellule, chiaramente si passerà al loro impiego nell’uomo.
In questo campo la novità più grossa, che é ancora una volta nata qui al San Raffaele e di cui il gruppo di Gianvito Martino in collaborazione col gruppo di ricerca del dott. Broccoli é stato il fautore. Sono state isolate dalla pelle delle cellule che, con opportuni trattamenti, posso essere fatte regredire al livello di cellule embrionali. Si tratta di un tragitto invertito per cui le cellule ritornano da dove sono partite. Esse si chiamano IPS e sono così incredibili perché, se noi usiamo cellule che é come se fossero tratte dall’embrione stesso che ha generato quella persona, non abbiamo problemi di compatibilità perché il corpo le riconosce come proprie, non c’é rischio che le rigetti o abbia delle reazioni negative ed inoltre non pongono problemi etici e sono di facile reperibilità. Tutto questo ha del rivoluzionario, é veramente la nuova frontiera nella ricerca, ma anche qui occorre ovviamente una grande cautela.

Come vedete abbiamo tante novità ma soprattutto é cambiato l’orizzonte terapeutico, possiamo oggi essere molto più ambiziosi che in passato e cominciamo ad intravedere la possibilità di arrestare la malattia. Naturalmente, per chi ha la malattia da più tempo, queste novità arrivano con qualche di ritardo, e questi pazienti ne potranno beneficiare meno. Credo però che i recenti progressi della ricerca debbano portare i pazienti a un atteggiamento fortemente positivo e questo è il primo passo per sentirsi meglio.

E’ il risultato di uno studio pubblicato su Journal of Autoimmunity. La ricerca è stata condotta da un gruppo di ricerca dell’ Istituto San Raffaele coordinato da Cinthia Farina.

E’ noto che la sclerosi multipla, che colpisce il sistema nervoso centrale, è associata ad alterazioni del sistema immunitario in parte riconducibili a predisposizione genetica, ma marcatori accurati e facilmente misurabili non sono stati sinora identificati.

Per questo studio, sono stati valutati più di 20.000 geni nel sangue di pazienti con sclerosi multipla (SM) e questi profili sono stati paragonati a quelli di donatori sani, introducendo un nuovo approccio nell’analisi statistica e bioinformatica che tenesse conto del genere maschile o femminile del malato.

Sono emerse due osservazioni interessanti. La prima si riferisce ai geni associati al sesso. Si è visto infatti che la sclerosi multipla è caratterizzata da cambiamenti significativi sia nella quantità che nel tipo di geni che sono diversamente espressi nel sangue degli uomini e delle donne. La patologia quindi stravolge il normale mantenimento delle differenze di genere nel sangue.

Una seconda osservazione emerge dal confronto tra i geni espressi nella popolazione sana e malata. Sono state identificate delle “firme molecolari” associate alla patologia diverse negli uomini e donne con SM. Questi “codici a barre” distinti hanno tuttavia fornito informazioni sugli stessi processi biologici sottesi alla malattia. Analisi bioinformatiche “in silico” hanno permesso di ipotizzare un nuovo meccanismo patogenetico legato alla trascrizione genica dipendente dal fattore SP1. L’esistenza di un inibitore farmacologico specifico per SP1 ha consentito di svolgere esperimenti in vitro ed in vivo nel modello della sclerosi multipla. Nell’animale l’inibizione di SP1 migliora in maniera significativa il decorso della malattia.

“E’ un lavoro di medicina traslazionale molto innovativo – spiega Cinthia Farina responsabile del laboratorio di Immunobiologia delle Malattie Neurologiche presso l’Istituto di Neurologia Sperimentale INSpe del San Raffaele – , poichè per la prima volta è stato usato nell’analisi di genomica funzionale un approccio di “medicina di genere”, quella specialità della medicina che si occupa delle differenze nella fisiopatologia tra donne e uomini. Questo ci ha consentito di ottenere marcatori in grado di distinguere in maniera molto precisa i malati dalla popolazione sana. In altre parole, andando avanti nella ricerca sarà possibile, un domani, capire da un prelievo di sangue se una persona è affetta da SM oppure no. Inoltre, l’utilizzo di vari approcci bioinformatici e di biologia dei sistemi ha permesso di andare oltre la presenza di singoli geni come marcatori della patologia, e di decifrare informazioni biologiche complesse che risultano dall’interazione di questi marcatori tra loro. Queste interazioni non erano sinora altrimenti ipotizzabili con le tecniche tradizionali di indagine. Tali informazioni potranno essere utili per lo sviluppo di nuovi protocolli terapeutici”.

Cinthia Farina, PhD
Institute of Experimental Neurology (INSpe)
Dibit2 – San Raffaele Scientific Institute

Cause di malattia
Vi è una lunga tradizione italiana in ambito neuro epidemiologico che ha visto in primo piano Giulio Rosati a Sassari, Enrico Granieri a Ferrara e Giovanni Savettieri a Palermo. Negli ultimi anni numerosi studi, in particolare in Sicilia hanno evidenziato un incremento di frequenza di malattia, in linea con studi analoghi in altri paesi europei. Centri italiani coordinati da Filippo Martinelli Boneschi di Milano e Novara hanno partecipato al International Multiple Sclerosis Genetics Consortium che hanno contribuito alla scoperta di 29 nuovi geni coinvolti nell’aumentato rischio di malattia, confermando per altro il ruolo chiave di pathways coinvolti nel sistema immunitario. L’elevata frequenza di sclerosi multipla in Sardegna è stata confermata anche in un recente studio nel sud ovest dell’isola ed inoltre in uno studio genome-wide è stato scoperto un nuovo gene coinvolto nella suscettibilità alla malattia, CBLB, che codifica un regolatore negativo della risposta immunologica adattativi.
Di grande rilevanza gli studi di Francesca Aloisi e collaboratori sul potenziale ruolo patogenetico del virus di Epstein Barr. I collegamenti tra infezione e incrementato rischio di malattia sono noti da tempo, ma solo con la evidenza della presenza del virus in follicoli siti nelle meningi preferenzialmente nella profondità dei solchi delle circonvoluzioni cerebrali, per altro contestata da altri l’ipotesi ha ripreso quota.

Patogenesi e Fisiopatologia
Di grande rilievo gli studi dei gruppi di Diego Centonze e di Gianvito Martino sul ruolo della eccito tossicità e dell’immunità innata nei meccanismi di danno. Meccanismi che sono attivi anche al di fuori delle lesioni e potrebbero essere alla base delle alterazioni riscontrate a carico della sostanza bianca e sostanza grigia apparentemente normale. Sulla importanza del coinvolgimento della sostanza grigia, sia a livello corticale che del talamo e nuclei della base, le prime evidenze si devono a studi di risonanza magnetica dei gruppi di ricerca di Massimo Filippi e Massimiliano Calabrese. Le enormi potenzialità delle nuove tecniche di risonanza magnetica, quale la diffusione, la trattografia, la spettroscopia, il trasferimento di magnetizzazione, la voxel based morphology stanno consentendo di studiare non solo la fisiopatologia della malattia, ma anche i correlati delle complicanze della malattia, come i disturbi della sfera affettiva, delle alterazioni cognitive, della fatica.
Di grande interesse anche gli studi generati dalle analisi genetiche e di espressione genica che promettono oltre ad una migliore conoscenza dei meccanismi immunitari alla base della malattia, anche la individuazione di nuove strategie terapeutiche. Non c’è dubbio che la risonanza magnetica funzionale ha messo in evidenza l’esistenza di una riserva funzionale che mitiga, spesso a lungo, le conseguenze dei danni indotti dalla malattia. Un ruolo chiave hanno avuto le ricerche di Maria A. Rocca e Massimo Filippi, pionieri in questo ambito. Più recentemente la tecnica è stata applicata anche allo studio della fisiopatologia di alcune complicanze, per guidare e monitorizzare gli interventi riabilitativi e ora si affaccia anche la possibilità di un impiego come biomarker delle sperimentazioni cliniche con farmaci eziologici.

Terapia
Molti centri italiani sono coinvolti nelle diverse fasi delle sperimentazioni cliniche. Il centro del S. Raffaele è particolarmente attivo in questo ambito avendo funzionato da coordinatore per alcuni studi di fase II e III (PRECISE, ALLEGRO, Studio Laquinimod di fase II, FORTE) e avendo promosso alcuni studi multicentrici nazionali ed internazionali, “investigator driven”. Lo scrivente, Massimo Filippi, Nicola De Stefano, Carlo Pozzilli, Mariapia Sormani sono stati ripetutamente coinvolti negli Steering Committee dei principali trials clinici, risultando poi coautori delle principali pubblicazioni in materia. Di enorme interesse gli studi post marketing in quanto contribuiscono a meglio definire il profilo di sicurezza ed efficacia di un intervento terapeutico. Maria Trojano ha avuto un ruolo fondamentale lottando per un uso più esteso di data base clinici condivisi, di cui “iMED” rappresenta probabilmente uno degli esempi più riusciti. Studi multicentrici hanno documentato i vantaggi a lungo termine delle terapie immunomodulanti di prima linea in termini di disabilità risparmiata e l’importanza del trattamento precoce. Un altro esempio di successo italiano è quello conseguito da Angelo Ghezzi che ha promosso studi sull’efficacia delle terapie immunomodulanti in età pediatrica, dimostrando risultati forse superiori a quelli rilevati nei pazienti adulti, probabilmente perché nel bambino e nell’adolescente la malattia è caratterizzata da un’attività infiammatoria molto vivace. L’eccellenza del nostro paese ne trattamento della sclerosi multipla emerge anche dai numerosi studi sulle forme più aggressive di malattia. Gian Luigi Mancardi, Vittorio Martinelli, Paolo Gallo, Francesco Patti e Lucia Moiola sono autori di studi sull’efficacia di terapie di seconda e terza linea e sul trattamento delle forme aggressive di malattia che costituiscono elementi di riferimento mondiale. Le cellule staminali costituiscono un tipo di approccio terapeutico che ha cambiato progressivamente il razionale d’impiego. Inizialmente pensate come un rimpiazzo delle cellule nervose e gliali perse, è andato successivamente assumendo piuttosto il ruolo di una modulazione locale dei meccanismi di danno e di recupero. Gianvito Martino e Stefano Pluchino per le cellule staminali neurali e Antonio Uccelli e per le staminali mesenchimali costituiscono le figure di avanguardia a livello internazionale. Le sperimentazioni cliniche di fase I e II sono in fase di decollo e costituiscono un elemento di grande interesse scientifico.

Conclusioni
La ricerca di base e clinica italiana impegnata nel campo della sclerosi multipla è sicuramente la premessa fondamentale per una migliore qualità dell’assistenza nell’immediato e per un contributo di rilevo allo sviluppo futuro di nuove terapie. Per le difficoltà in cui versa il paese è più che mai opportuno che le poche risorse economiche disponibili non vengano disperse in modo improduttivo, ma si crei piuttosto una forte sinergia tra ricercatori al fine di generare risultati rapidamente trasferibili alla pratica clinica.

Giancarlo Comi
Dipartimento di Neurologia e Istituto di Neurologia Sperimentale, Istituto Scientifico San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano

Casa Editrice che sostiene ACeSM HSR Onlus. “Miscellanea” di Cristiano Ravasi

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Di seguito il testo scaricabile.

Resoconto dell’intervento del Prof. G. Comi

all’incontro ACeSM del Natale 2010

 Anche il 2010 è stato un anno importante per la Ricerca sulla Sclerosi Multipla e voglio  ancora una volta rivedere con voi pazienti e i vostri cari i progressi che la Ricerca ha compiuto, ponendo in particolare l’accento sul ruolo giocato dai Neurologi del San Raffaele. Nella sfortuna di dover affrontare una malattia come la SM, i nostri pazienti hanno almeno la consolazione  di vivere in un Paese in cui la qualità dell’assistenza ai malati è elevatissima, grazie a persone competenti. In questo campo in Italia, rispetto ad altri Paesi, siamo in un’ottima situazione.

 Iniziamo dalla ricerca sulle cause della malattia.  Le ricerche condotte nel 2010 sottolineano il ruolo importante della vitamina D. Studi effettuati negli Stati Uniti e in Nord Europa hanno infatti confermato che chi si ammala di SM ha avuto una ridotta esposizione alla vitamina D nei primi anni di vita. Addirittura, tali bassi livelli potrebbero essere da ricercare anche durante il periodo della vita intrauterina del paziente nel grembo della madre.

La malattia non dipende da un’unica causa, esistono sicuramente più concause, alcune note, altre sospette, altre ancora ignote. In nessuna persona infatti esiste un unico fattore responsabile della malattia. Per esempio considerando le coppie di gemelli identici, se uno dei due è affetto da SM, l’altro ha un 30% di possibilità di ammalarsi: questo chiarisce come anche un codice genetico identico al 100% a quello di una persona malata non è sufficiente da solo per sviluppare la Sclerosi Multipla. Ad oggi è certo  che, relativamente alla possibilità di sviluppare la SM, è più vantaggioso vivere nell’area mediterranea, rispetto che vivere -per esempio- in Scozia o in Inghilterra. Questo perchè nei climi in cui c’è molto sole la vitamina D viene metabolizzata meglio e può svolgere la sua funzione di protezione nei confronti della malattia. Una raccomandazione che faccio a  tutti, in particolare alle donne: prendere il sole non fa male. Il nostro corpo si è sviluppato nel sole, e nel sole deve crescere. Esporre il proprio corpo al sole -con un’adeguata protezione anti raggi UV- è indice di salute. Ad oggi non c’è certezza sui livelli di vitamina D nella dieta; 1000 – 3000 unità di vitamina D al giorno potrebbero aiutare nella protezione contro la SM. Sta iniziando uno studio che potrebbe rispondere a questa domanda; certo è che, nel dubbio, la vitamina D non fa male, soprattutto in chi per questioni geografiche o personali non può esporsi adeguatamente al sole.

Un altro fattore implicato nella genesi della malattia, come emerge da uno studio svedese, è il fumo.

Ulteriori fattori coinvolti nello sviluppo della SM potrebbero essere dei virus. Tra questi il virus della mononucleosi, una malattia banale, altrimenti detta “la malattia del bacio” (si chiama così perchè in effetti si sviluppa spesso in età adolescenziale e il contagio avviene per via orale): una malattia quindi bella per ciò che vi sta dietro, ma potenzialmente brutta per quello che viene dopo. In merito, una collega italiana, la Dott.ssa Aloisi, e il gruppo di ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità  hanno proposto una ricerca in cui appariva che chi era stato contagiato dal virus della mononucleosi hanno riscontrato la presenza di virus Epstein Barr nel cervello dei malati, un riscontro però non confermato da studi condotti da altri ricercatori. Ci sono molte ipotesi sulla possibile connessione tra questo virus e la SM, ma al momento non ci sono dati certi. Da anni in effetti si ricerca un virus che sia responsabile della SM, il cosiddetto “virus della Sclerosi Multipla”: in realtà è probabile che non si tratta di un solo virus, ma di più virus che indipendentemente possono far scoccare la scintilla che in soggetti predisposti, in condizioni particolari, può far scoppiare la malattia.

Un altro fattore molto discusso ultimamente è l’ipotesi che esista un ostacolo al deflusso del sangue dal cervello e che questo ostacolo possa contribuire allo sviluppo della SM o influenzarne il decorso. In particolare un chirurgo vascolare italiano, dell’Ospedale di Ferrara, il Prof. Zamboni, ha formulato questa ipotesi già alcuni anni fa, ma nell’ultimo anno le sue teorie sono state molto dibattute.

Nell’ultimo anno il dibattito in merito a questa ipotesi si è quasi trasformato in uno scontro tra tifoserie di squadre in competizione. In medicina però le scelte si devono basare su dati oggettivi, e negli ultimi due anni molti altri ricercatori negli Stati Uniti, in Europa, e anche in Italia hanno cercato di riprodurre le osservazioni relative all’ostacolo del deflusso del sangue, ma senza riuscirvi. Il Prof Zivadinov, un neurologo esperto di Risonanza Magnetica che attualmente lavora a Buffalo negli USA, ha rilevato che alterazioni di vario tipo del deflusso lungo la vena giugulare e azigos  si rilevano in poco più della metà dei pazienti con Sclerosi Multipla e in una percentuale appena inferiore di pazienti con altre patologie neurologiche e anche in un quarto dei soggetti normali.

Zivadinov, con cui ho avuto un incontro all’inizio di Dicembre, ritiene che questi dati non supportino un ruolo causale della CCSVI nella Sclerosi Multipla.

Resta quindi aperta una possibilità riguardo al fatto che un deficitario ritorno venoso possa costituire un fattore di rischio per ammalarsi di Sclerosi Multipla; a breve inizierà un grosso studio, sponsorizzato dall’AISM, che andrà ad esplorare questa correlazione.  Purtroppo alcune trasmissioni televisive di grosso richiamo hanno confuso le idee dicendo che andando a “stappare” le vene con l’alterazione di flusso si può guarire la Sclerosi Multipla. Questo non è vero. Al massimo, forse, la risoluzione dell’alterazione di flusso, può contribuire a ridurre il rischio di ammalarsi di SM.

Proseguendo nell’analisi delle cause della malattia va considerato il ruolo -importante- svolto dai nostri geni. In particolare cito le scoperte del Dr. Martinelli-Boneschi e della Dott.ssa Esposito, una delle  allieve più brillanti dell’Istituto di Neurologia Sperimentale, che da poco è rientrata da un periodo di studi e ricerche a Boston, dove ha scoperto uno dei geni responsabili della predisposizione alla malattia, un gene che, se presente, aumenta il rischio di ammalarsi di SM.

In effetti non esiste un gene che provoca la malattia. Già sono stati scoperti 100 geni , ognuno dei quali aumenta un poco il rischio di svilupparla. Se una persona ha tanti di questi geni ha un rischio molto maggiore di ammalarsi. Di questi 100 geni, 99 geni coinvolti nel regolare il nostro sistema immunitario. In effetti la malattia, nella sua fase di attacco, è determinata  proprio dai linfociti che aggrediscono la mielina, e a seguito di un’attivazione che è regolata da alcuni di questi geni.

Le ricerche sulla componente genetica del rischio di sviluppare la Sclerosi Multipla sono fondamentali. Lo scopo è di avere in futuro l’equivalente per ogni persona di una “carta del rischio individuale” di ammalarsi di SM. Ora sappiamo che se una persona ha in famiglia un congiunto affetto da questa patologia, ha un rischio aumentato, seppur di pochissimo rispetto alla popolazione generale, di ammalarsi a sua volta. In futuro potremo essere molto più precisi.

 Prima di parlare della terapia -argomento che vi sta molto a cuore – voglio proseguire dando almeno un altro paio di informazioni sulla malattia.

Sappiamo che nella malattia i globuli bianchi entrano nel cervello e attaccano le fibre nervose. Nel nostro corpo però esistono anche dei globuli bianchi che hanno una funzione paragonabile a quella dei “cani da guardia” nei confronti degli altri globuli bianchi. Si chiamano cellule regolatrici. Queste cellule funzionano male nei pazienti ammalati di Sclerosi Multipla. L’aggressività eccessiva dei globuli bianchi dei pazienti con SM avviene perchè i globuli guardiani non fanno bene il loro lavoro. Esiste ora un modo nuovo di pensare alla cura della malattia: sviluppare medicine che possano rieducare questi “globuli-cani da guardia” a svolgere correttamente il loro compito.

Un altro importante aspetto riguarda il modo in cui il nostro sistema nervoso reagisce alla malattia. Un tempo si pensava che il cervello fosse immutabile, ma ora sappiamo che non è così, “non siamo mai uguali a noi stessi”. Siamo in costante cambiamento.

Questa capacità di cambiare si chiama “plasticità” e il nostro cervello è estremamente plastico; da questo punto di vista il cervello è come nessun altro organo; infatti, a livello del sistema nervoso centrale si verifica un continuo formarsi e staccarsi di collegamenti tra le cellule, che danno origine a circuiti sempre nuovi e responsabili della nostra capacità di agire, pensare, imparare e di ricordare. In questo campo sono di grande rilievo gli studi del gruppo del Prof. Filippi del San Raffaele, in particolare le ricerche della Dott.ssa Rocca, che ha dimostrato che la plasticità del cervello diminuisce con l’età (in effetti è esperienza comune che chi invecchia diventa più rigido: sia nei movimenti che nelle idee e nei pensieri). Ma che accade nei pazienti con SM? Quando la malattia colpisce persone molto giovani, la capacità di ricucire il danno è fantastica, e il paziente, grazie alla sua plasticità cerebrale, può recuperare bene. Tutto ciò è di estrema importanza nell’ambito della cura della SM, perchè scoprire quali son i fattori che rendono plastico il cervello potrebbe portarci ad utilizzare questi fattori anche nei malati non più giovanissimi, con conseguenze positive sul recupero dai danni causati dalla Sclerosi Multipla.

 Lo scorso anno vi avevo detto che si stava aprendo un futuro molto più roseo per i malati di Sclerosi Multipla e soprattutto per coloro che erano nelle fasi iniziali di malattia. L’ottimismo  è dovuto al concetto di terapia individualizzata.

 La differenza rispetto al vecchio modo di trattare la SM è simile a quella tra un vestito fatto in serie (il vecchio tipo di cura) e uno di sartoria, tagliato su misura (il trattamento individualizzato, appunto). In effetti, come un sarto esperto, che conosce a perfezione il nostro corpo e ne conosce i difetti, il Neurologo deve saper confezionare una terapia per il malato che gli vada bene, e che magari vada bene solo a lui.

Questa idea non è di adesso, avremmo voluto metterla in pratica già da tanto tempo, ma prima non ne esistevano i mezzi. In passato esistevano solo due medicine; ora, che sono  aumentati i farmaci, esistono più potenzialità e  a molti pazienti può essere successo che il Neurologo dicesse “abbiamo questa medicina, abbiamo quest’altra, scelga lei”.Questo non era del tutto sbagliato perché tra due medicine Interferone e Glatirameracetato, non esistevano grosse differenze; ora non è più così. Si stima che nel 2015 esisteranno almeno 12 terapie per curare la SM: medicine più o meno potenti, che agiscono a livelli differenti, che possono essere anche usate in combinazione.

Per poter creare una terapia individualizzata è necessario, oltre ad avere molti farmaci tra cui scegliere, avere molte informazioni sul paziente che andremo a trattare. Il metro del sarto che deve tagliare il vestito su misura deve essere fatto da molte osservazioni e molti esami per capire qual è la condizione del paziente in quel dato momento.

Il Neurologo si deve muovere come Sherlock Holmes e andare a indagare tutto, sia nella storia del paziente (soprattutto molte informazioni si possono ricavare dall’osservazione dei primi mesi o anni di malattia) sia con la visita neurologica che con gli esami.

Tra gli esami il più importante è la RM, un esame in grado di vedere “dentro” al paziente, il quale dovrebbe deve accettare di buon grado di fare una RM perché è un esame che fotografa esattamente come è la situazione della malattia in quel momento. Esistono però altri test che ci consentono di tagliare su misura la terapia: in particolare test che sono in grado di dire se la SM di una persona sarà aggressiva o meno e se il decorso sarà più o meno buono.  Si tratta di una nuova linea di ricerca che si chiama “farmacogenetica e farmacogenomica” e che studia la possibile risposta a una terapia a seconda delle caratteristiche dei geni dell’individuo.

Un esempio di trattamento individualizzato è quello che si è creato con la terapia con Natalizumab: il Tysabri. Questo è un farmaco disponibile già da alcuni anni, è potentissimo, “una bomba”.

Tutti i dati raccolti dai pazienti in terapia con Natalizumab, assieme a quelli provenienti da due centri partner del San Raffaele, cioè gli Ospedali di Gallarate e Cefalù, sono stati analizzati in uno studio coordinato dalla Dott.ssa Moiola. Questo studio ha mostrato che il Natalizumab funziona ancora meglio di quanto pensassimo. Chi risponde inizialmente alla terapia (il 90% circa dei pazienti) ha una probabilità dell’ 80-85% circa di mantenere tale benessere. Se si trattasse di curare  un tumore anziché la SM, potremmo dire che con questa medicina, la remissione (cioè nessuna  recidiva) nei primi sei mesi sarà nell’80-85% dei casi in remissione completa (cioè senza ricadute). Questo tuttavia non significa che i pazienti sono guariti completamente, perché se si interrompe la somministrazione della terapia si interrompe l’efficacia.

Per la sua straordinaria potenza è stato molto utilizzato, ma dopo poco ha subito una battuta di arresto. Si è visto infatti che circa un paziente su 1000 sviluppava una infezione del cervello, una encefalite, chiamata PML. Questa encefalite è provocata da un virus, chiamato JC, presente nel corpo di circa la metà di tutti noi, precisamente a livello del rene, dove staziona innocuo. Se però si cerca di modificare il sistema immunitario, come avviene durante la terapia con Natalizumab, il virus si può svegliare e può migrare nel sistema nervoso e causare appunto la PML.

Fino all’anno scorso non si sapeva chi tra i pazienti in terapia con Tysabri potesse essere colpito da PML. Si sapeva che la PML non veniva mai nel primo anno di cura e raramente nel secondo, ma non avevamo indicazioni su chi fosse a rischio di svilupparla. Ora siamo in grado di prevederlo con più precisione. Inizialmente si è capito che chi aveva in passato fatto terapie cosiddette “immunosoppressive” (ad esempio Mitoxantrone, Ciclofosfamide, Azatioprina, Metotrexate) era più a rischio. Recentissimamente si è visto che poteva ammalarsi solo chi aveva già il virus JC nel corpo: la conseguenza è che chi non ha il virus nel corpo non può sviluppare la PML. In particolare chi ha il JC e ha fatto immunosoppressori in passato, ha un rischio medio-alto di sviluppare la PML dopo 2 anni di terapia, chi ha il virus ma non ha fatto immunosoppressori ha un rischio medio-basso e chi non ha il virus ha un rischio nullo. In questo modo, considerando la presenza o meno del virus e le terapie passate del paziente, io posso “tagliare su misura” la terapia con Tysabri decidendo se farla e quanto farla durare. I pazienti in cura con Tysabri presso il nostro Centro, hanno allora fatto tutti un test per determinare se avessero o meno il virus JC (chi è presente e lo ha fatto se lo ricorda, e si ricorda che aveva incrociato le dita nell’attesa del risultato, sperando che risultasse negativo, cioè che il JC non fosse presente).

Poco più della metà dei pazienti è positiva al JC (cioè ha il virus JC nel corpo), ciò implica che poco meno della metà dei pazienti potrà proseguire la cura con Tysabri senza problemi (dovrà però ripetere la ricerca del JC ogni anno- anno e ½). Per gli altri che possibilità ci sono? Dipende da molte variabili sia, come già detto, relative alle terapie fatte in precedenza, ma anche alle caratteristiche e alla personalità del paziente e della sua propensione ad accettare un rischio.

C’è chi è disposto ad assumersi il rischio, chi preferisce abbandonare, come c’è chi si butta con il paracadute e chi non salta nemmeno da un gradino.

Il concetto  è che occorre trovare -insieme- la terapia giusta, sia per le caratteristiche della malattia che per la personalità del paziente.

La cura della SM è come una partita a scacchi: bisogna giocarla. C’è chi non la gioca nemmeno, e questo è un modo sicuro di perdere. Bisogna avere la mente svelta e anticipare la patologia. La SM non deve muovere per prima, occorre infatti curare, prima che la malattia abbia fatto dei danni.

La chiave per la vittoria è quindi: trattamento precoce e trattamento individuale.

 L’anno scorso vi avevo informato dell’arrivo imminente di due nuovi farmaci che ora sono sulla porta, pronti ad entrare sul mercato. L’Agenzia Europea sta verificando attentamente gli aspetti delle due terapie, e uno dei due è già disponibile negli Stati Uniti, anche se in Italia qualcuno già sta assumendo questo prodotto in via sperimentale.  In relazione a questi due farmaci, che si chiamano Fingolimod e Cladribina, non vi darò altri dettagli perché ne abbiamo discusso a lungo lo scorso anno.

Prenderò invece  in esame  due altre nuove medicine: Teriflunomide e Laquinimod.

Il primo è un farmaco inizialmente pensato per chi andava incontro a un trapianto di rene, per proteggere il paziente dal rigetto. La sperimentazione in questo campo non diede buoni risultati, ma si vide che i pazienti trattati che avevano anche malattie autoimmuni stavano meglio. Si è quindi iniziato a provarlo nella SM, con una sperimentazione conclusa pochi mesi fa con risultati positivi. E’ una terapia ben tollerata, priva di particolari rischi. Non è una medicina potentissima, è più o meno equivalente a Interferone o Copaxone, ma con un grosso vantaggio: è una pillola!

Anche il Laquinimod è una compressa e anche questa è molto ben tollerata. In merito è stato diramato un comunicato stampa pochi giorni fa: dagli studi effettuati di cui sono il coordinatore internazionale, è emerso che il farmaco è efficace nel proteggere il paziente dal progredire della disabilità.

In sintesi lo scenario presente è composto oltre che da Interferone e Glatirameracetato, anche da due medicine nuove, non potentissime, ma sicure e soprattutto che si assumono per bocca. A queste si aggiungono Fingolimod e  Cladribina in fase di commercializzazione e che sono molto potenti, ma che devono essere utilizzate solo quando serve, e il Tysabri, una medicina non nuova, ma di cui abbiamo preso meglio le misure.

Il futuro sarà determinato innanzitutto da come saremo bravi ad utilizzare queste molecole, e poi da altri nuovi farmaci. In particolare ho  appena partecipato a New York ad un incontro per discutere i dettagli di una  ricerca su un farmaco diretto contro i linfociti B, quei globuli bianchi che producono gli anticorpi. Questa cura ha dato risultati fantastici su un piccolo gruppo di pazienti, ora bisogna confermare questi risultati su gruppi più ampi.

Un’altra notizia positiva per il futuro viene da uno studio da me coordinato che ha paragonato due diverse frequenze di somministrazione dell’Interferone che si dà normalmente 3 volte alla settimana: il Rebif. Da questo studio si è visto che, almeno nelle fasi iniziali della malattia, il Rebif è efficace anche se somministrato una volta alla settimana. Probabilmente questa attività a dosi ridotte si ha perchè l’Interferone è tanto più efficace quanto prima lo si utilizza, e quindi usato nelle fasi precoci dà benefici anche se a dosi più basse.

 Voglio chiudere il mio intervento con una novità freschissima,  la nascita all’Ospedale San Raffaele di un Centro per la Stimolazione Magnetica  Profonda Cerebrale: il Centro si chiama MAGICS,  diretto dalla Dott.ssa Letizia Leocani.  Nel mondo esistono solo 2 centri di questo tipo: alla Columbia University di New York, e al San Raffaele. Questa stimolazione si ottiene con un casco che può ricordare quello del parrucchiere, ma che produce onde magnetiche che possono modificare e stimolare la funzionalità delle cellule, in maniera diversa a seconda di come sono orientate e di che caratteristiche hanno, anche se non si sa per quanto tempo si mantiene questo effetto. Si può considerare come un “figlio buono” dell’elettroshock; a differenza di quella tecnica, questa non causa danni e non fa male, ma modifica e plasma il cervello. In precedenza la Stimolazione Magnetica  Profonda Cerebrale ha dimostrato di essere efficace nel trattamento della depressione, ora la si sta provando nel campo della SM, in particolare per curare due sintomi come la fatica e il dolore di origine neuropatica centrale. Si usano quindi per curare i sintomi della malattia stimoli fisici, non solo stimoli chimici come quelli dei farmaci.

In questo ambito il San Raffaele è all’avanguardia, con le ricerche sulle cellule staminali neurali condotte dai Dr. Martino, Furlan e Muzio. Anche a causa di problemi politici tuttavia, in questo campo siamo un po’ in ritardo, si pensava che la sperimentazione su esseri umani potesse iniziare nel 2010, ma purtroppo inizierà nel 2011.

 Alla fine di questa mia rassegna sulle novità del 2010 desidero ora ringraziare le persone da cui ricevo costantemente un enorme sostegno: mantenere un centro di Ricerca così grande infatti è uno sforzo immenso e mi causa spesso grandi mal di testa. Occorre infatti darsi molto da fare per trovare i fondi necessari, perché purtroppo la Ricerca non è il primo pensiero dei politici, anche se, per esempio, la creazione del MAGICS (per cui sono stati acquistati 6 apparecchi dal valore di 500.000 euro l’uno) è stata sostenuta dal Ministero degli Esteri, che ringrazio.

Esprimo inoltre la soddisfazione per un riconoscimento, giunto per il primo laboratorio congiunto Italia-Israele, in una collaborazione tra il  Weizmann Institute (che ha visto tra le sue fila ben 7 premi Nobel) e il San Raffaele, e per cui il Ministro Frattini ha siglato un accordo economico e politico pochi giorni fa.

Ringrazio anche altre istituzioni come Fondazione Cariplo, CRT, Monte dei Paschi di Siena, Banca Generali e altri Enti e medici che sono encomiabili nella loro dedizione e di ricercatori, giovani che “tirano avanti” con 1000 Euro al mese e che non mollano mai, perché sono innamorati di quello che fanno e altre persone che consentono di fare una ricerca che produca risultati della maggiore qualità possibile.

 E’ importante ricordare sempre che tutto quello che viene fatto ha senso perché esistono persone che hanno avuto la vita intaccata dalla malattia. Ho particolarmente a cuore i malati di SM perché la vostra battaglia è molto dura. Ma oggi credo di poteri lasciare con una speranza concreta perché la battaglia contro la malattia si può vincere.

  Segreteria ACeSM

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