L’obiettivo dei ricercatori era analizzare il ruolo degli astrociti in eventi neurodegenerativi. Gli astrociti si dimostrano determinanti per la formazione di quel tessuto cicatriziale in cui ha luogo una reazione infiammatoria acuta, necessaria per la risoluzione della lesione e la ricostruzione del tessuto.

Il punto di partenza dello studio è stato il riscontro di una forte espressione del recettore TrkB delle neurotrofine sugli astrociti nelle lesioni da sclerosi multipla e nel suo modello animale.

I ricercatori hanno riscontrato un meccanismo sorprendente: la forte espressione del recettore TrkB sugli astrociti, e quindi la maggiore sensibilità alle neurotrofine, risulta nella produzione di ossido nitrico, un responsabile cruciale dei danni da sclerosi multipla poiché porta alla morte dei neuroni.

Risulta perciò verosimile che una forte espressione del recettore TrkB sull’astrocita contribuisca in maniera decisiva ai danni neuronali propri della sclerosi multipla, dato il suo ruolo nella produzione di ossido nitrico.
Come illustra la dottoressa Cinthia Farina, coordinatrice dello studio e responsabile del Laboratorio di Ricerca di Immunobiologia delle malattie neurologiche presso l’Istituto di Neurologia Sperimentale (INSpe), Dipartimento di Neuroscienze del IRCCS San Raffaele: «Siamo giunti a conclusioni di grande rilevanza: in futuro, strategie volte a bloccare il processo neurodegenerativo innescato dalle neurotrofine tramite l’astrocita potrebbero condurre allo sviluppo di nuove terapie neuroprotettive».

INCONTRO DEL PROF. GIANCARLO COMI CON I PAZIENTI

Come tutti voi sapete dalle notizie di stampa, il San Raffaele sta attraversando un periodo molto travagliato sotto il profilo economico ed amministrativo; spero che questo non abbia avuto conseguenze sul servizio erogato ai nostri pazienti, posso dire che da parte nostra cerchiamo di fare del nostro meglio.

Voglio proprio aprire l’incontro di oggi con una notizia importante che ci dà l’idea della situazione attuale ma anche delle aspettative future. Ieri ho avuto personalmente dal Capo dello Stato un attestazione di grande apprezzamento per l’attività di ricerca del San Raffaele, per ciò che in particolare viene fatto nel campo della sclerosi multipla, sia sul piano della ricerca che dell’assistenza. Il Presidente ci ha voluto trasmettere la sua rassicurazione sulla centralità di questo Istituto nella vita scientifica e assistenziale del paese. Ho voluto iniziare il nostro consueto incontro in occasione delle feste Natalizie con questa informazione perché siamo tutti consci del fatto che il Presidente Napolitano rappresenta oggi più che mai per il nostro Paese un elemento di assoluto riferimento e ci fa sperare di poter uscire dalla grave crisi che viviamo.

Abbiamo tutta una serie di novità, infatti un anno é lungo e di informazioni se ne accumulano tante. Come sempre chiuderemo con le novità che concernono le terapie ed inizieremo considerando le cause di questa malattia.Come vi ricordate, l’anno scorso avevamo detto che alcuni aspetti sulle cause della malattia sono abbastanza chiaramente emersi. Quest’anno il dato più importante per quanto riguarda le cause é stato uno studio che ha coinvolto centri di sclerosi multipla di tutto il mondo e che ha comportato l’analisi genetica di circa 10.000 pazienti e 10.000 controlli sani. Il Centro SM del San Raffaele, con la guida del dr Filippo Martinelli, é stato coordinatore di questa attività in Italia insieme al gruppo di Novara ed ha partecipato a questo enorme studio mondiale del Consorzio per gli studi di Genetica della SM. Confrontando il DNA, cioè il codice genetico dei pazienti con il codice genetico di persone di pari età ma non malate, é emerso che ci sono una novantina di geni che contribuiscono a determinare il rischio di ammalare di SM. Quasi tutti questi geni sono implicati nella funzione del sistema immunitario. Questa é una conferma assolutamente chiara che la malattia ha come sua base l’aggressione della mielina da parte del sistema immunitario. I risultati di questo studio sono importanti in quanto, se noi sappiamo quali sono i fattori che sono in gioco nel facilitare la malattia, diventa poi possibile trovare delle terapie che si basano proprio su un intervento mirato su questi fattori. Per tale motivo stanno partendo una serie di studi che hanno proprio questo tipo di obiettivo, cioè quello di riuscire a trovare delle chiavi di comprensione.

Se da un lato i fattori genetici sono importanti dall’altro occorre sottolineare che non sono sufficienti a provocare la malattia nelle persone predisposte, occorre la concomitanza con fattori ambientali. Un fattore cui avevamo già accennato l’anno scorso e che ha avuto grosse conferme quest’anno, é la vitamina D. Quando i livelli ematici di questa vitamina sono troppo bassi aumenta il rischio di andare incontro a questa malattia. Questa è una delle ragioni per cui la malattia è molto frequente nel Nord Europa ed è invece quasi assente all’equatore, in quanto si sa che la vitamina D per diventare attiva ha bisogno di trasformarsi, cioè di avere una attivazione da parte dei raggi solari. É chiaro che le popolazioni che vivono al nord hanno una bassa esposizione solare e quindi sono più a rischio, rispetto a chi vive all’equatore. Uno studio che ha coordinato Vittorio Martinelli nel nostro Istituto ha dimostrato che il livello di vitamina D nel sangue dei pazienti in occasione del primo episodio di malattia, è significativamente ridotto..
I risultati di questo studio sono in linea con quelli di un interessante studio americano. Negli Stati Uniti tutti quelli che vanno a fare il servizio militare devono donare una quota di sangue che va in una banca dove il sangue é a disposizione per fare studi anche a distanza di 20, 30, 40 o 50 anni. Il professor Ascherio, un ricercatore italiano, emigrato negli Stati Uniti da ormai 30 anni, é andato a valutare il livello di vitamina D nel sangue di quei soldati che hanno avuto il primo attacco della malattia poco dopo il prelievo e ha visto che il livello era significativamente ridotto soprattutto nei mesi che precedevano l’insorgenza dell’attacco.

Ha sollevato grande clamore, più sui media che nella stampa specializzata la teoria formulata da un ricercatore italiano di Ferrara, il prof. Zamboni, che nella patogenesi della malattia avrebbe un ruolo importante un ostacolo nel deflusso di sangue dal cervello. L’ipotesi prevede che l’ostacolato reflusso venoso dalle vene del cervello, sia a livello intracranico che extracranico, potrebbe comportare un ristagno venoso, la fuoruscita di globuli rossi dai vasi e l’innesco di reazioni infiammatorie perivenose responsabili delle lesioni a carico del tessuto nervoso che caratterizzano la malattia. Questa ipotesi, deve essere scientificamente verificata perché se si rivelasse vera potrebbe comportare dei vantaggi dalla rimozione degli ostacoli al deflusso venoso. In un primo studio del ricercatore di Ferrara era risultato che queste anomalie venose erano costantemente presenti nei pazienti con sclerosi multipla e assenti in soggetti normali, tanto da far ipotizzare che questa fosse la causa della malattia. Studi successivi fatti dallo stesso gruppo di ricercatori e da altri gruppi di ricerca hanno però fornito dati estremamente contrastanti, alcuni riscontrando una maggior frequenza delle anomalie venose nei pazienti con SM, altri non riscontrando alcuna differenza tra pazienti e controlli o rilevando alterazioni anche in altre malattie neurologiche. Alla luce di questi risultati che si vanno accumulando un legame così stretto tra CCSVI e SM, come si era inizialmente ipotizzato, sicuramente non é possibile; rimane oggi da valutare se esista una connessione anche minima con la malattia. Infatti, così come la vitamina D da sola gioca un ruolo ma non é sufficiente, allo stesso modo attualmente viene vagliata la possibilità che l’alterazione del deflusso venoso possa agire come una delle tante concause. Per chiarire questo dubbio l’Associazione Italiana Sclerosi Multipla e la Fondazione Italiana Sclerosi Multipla hanno messo a disposizione un finanziamento estremamente generoso; sono stati coinvolti circa una quarantina di centri in tutta Italia e sono stati arruolati più di un migliaio di persone. Lo studio si propone di confrontare quello che succede nei pazienti con sclerosi multipla con quello che succede nei soggetti normali e nei soggetti con altre malattie neurologiche. Il piano é quello di reclutare complessivamente 2000 persone; attualmente siamo oltre a metà dell’opera; il reclutamento é iniziato a settembre, riteniamo che per fine primavera avremo concluso gli esami e per l’estate dovremmo avere i dati definitivi. La raccomandazione che ho fatto più volte, e l’ho fatta anche attraverso mezzi televisivi, raccomandazione condivisa dalla Società Italiana di Neurologia e da un comitato congiunto delle Società Europee di Neurologia, é quella di aspettare a sottoporsi a procedure terapeutiche fino a che non vi sia una chiara evidenza di connessione tra CCSVI e SM, evidenza che per il momento é mancante. Questa raccomandazione vale per tutte le terapie sperimentali. A mio modo di vedere, in modo incauto alcuni centri, pubblici e privati, invece di attendere la conclusione di queste ricerche hanno cominciato a trattare pazienti, esponendoli al rischio degli effetti collaterali che possono intervenire, senza essere certi dei vantaggi che l’intervento può comportare. La cautela come sempre in medicina é assolutamente raccomandabile.

Uno dei grandi cambiamenti, cui avevo già accennato l’anno scorso, é che noi adesso finalmente ci troviamo con più medicine a disposizione, pertanto abbiamo la possiblità di usare tante armi diverse. Tutto ciò é la base di un approccio che ormai é assolutamente chiaro nella testa di tutti. Circa un mese fa, all’annuale convegno della European Charcot Foundation si è discusso esclusivamente di questo, cioè di come rendere più adeguata alla singola persona la terapia. Non ha più senso dare a tutti la stessa identica medicina, perché lo sappiamo che ci sono mille diverse storie, mille diversi modi di comportarsi della malattia. Prima era più difficile cambiare perché c’erano poche alternative, ma adesso che cominciamo veramente ad avere diverse alternative, diventa fondamentale avere le idee molto chiare ed usare le terapie più adeguate. Più adeguate vuol dire che, se un malato ad un certo momento della sua storia, in base a come la malattia si sta comportando, ha dei rischi forti che la malattia improvvisamente si accentui e si aggravi, noi dovremmo cercare di prevenire questo aggravamento, per cui useremo una medicina con una certa forza. Viceversa, se le cose sono molto tranquille e non c’é alcun segnale che la malattia possa aggravarsi, allora possiamo anche noi avere un atteggiamento terapeutico meno aggressivo. Purtroppo non è sempre possibile prevedere l’evoluzione della malattia, che ci riserva spesso delle sorprese, anche se usiamo tutti gli strumenti disponibile per definire la prognosi.
Il principale strumento per monitorizzare l’evoluzione della malattia e la risposta alle terapie rimane la risonanza magnetica. In tale ambito ogni anno abbiamo nuovi sviluppi tecnologici e metodologici che ci consentono di valutare con più precisione i danni del tessuto nervoso e di conseguenza di prevedere l’evoluzione della malattia. In questo ambito il gruppo di ricerca sulle neuro immagini coordinato dal prof. Massimo Filippi, che include grandi ricercatrici come Mara Rocca e Federica Agosta, sta contribuendo in modo determinante all’acquisizione di nuove conoscenze. Per quanto riguarda ancora altri aspetti di conoscenza della malattia, ci sono stati grandi sviluppi nelle tecniche di risonanza magnetica. Pensate per esempio che noi oggi siamo in grado di misurare esattamente quale é il volume del midollo spinale, per cui possiamo capire se il midollo spinale si sta rimpicciolendo oppure no e se si rimpicciolisce vuol dire che si sta atrofizzando, che le fibre che connettono tutto il corpo stanno morendo, quindi dobbiamo prendere dei provvedimenti molto attenti. Questa é una scoperta fatta da Massimo Filippi e dal suo gruppo; in particolare si é scoperto che qualche volta le lesioni non sono in quella che si chiama la sostanza bianca. Il cervello ha infatti una parte che si chiama sostanza bianca e un’altra che si chiama sostanza grigia. La sostanza grigia é quella che diciamo essere più “elevata”, quella dei neuroni. In passato avevamo sempre pensato che le lesioni andassero solo nella sostanza bianca, cioè dove ci sono i grandi ammassi di mielina. In realtà alcuni studi recenti hanno fatto vedere che qualche volta le lesioni possono andare anche nella sostanza grigia e se vanno nella sostanza grigia possono dare anche più fastidio perché li si trovano anche i neuroni, che sono la parte più da proteggere. Si é visto che se le lesioni vanno a livello della sostanza grigia la malattia tende ad andare meno bene. Anche questa é una delle scoperte che é stata fatta quest’anno e che é diventata di grande interesse ed importanza.

Molti di voi la volta scorsa mi avevano chiesto cosa facciamo per le forme di malattia che hanno già fatto un pezzo di strada, cioè quelle forme di malattia che si sono avviate verso la fase progressiva, quando il malato non peggiora perché gli viene un nuovo attacco, ma peggiora anche se apparentemente di nuovi attacchi non ne ha. La persona con questa forma di malattia tipicamente fatica a comprendere come sia possibile che a dispetto delle rassicurazioni del medico sul fatto che non vi siano nuovi attacchi e nuove lesioni, la sua condizione vada deteriorandosi.. Questa discrepanza come si spiega, si sbaglia il medico o si sbagli la persona? In realtà hanno ragione entrambi in quanto quando la malattia entra in questa fase cambia faccia ed i fattori che sono in gioco nel determinare il danno nella fase progressiva non sono più gli stessi rispetto alle fasi iniziali. Quindi le medicine che noi utilizziamo in modo così fruttuoso e positivo nelle fasi a ricadute e remissioni perdono progressivamente la loro forza, diventano meno efficaci, meno efficienti. Questa é un’area in cui occorre studiare molto ed in cui la Federazione Italiana Sclerosi Multipla insieme alle Associazioni dei malati americana, inglese e spagnola hanno organizzato un piano di ricerca per contrastare questa progressione. Abbiamo avuto due incontri a Londra e a Parigi e stanno iniziando una serie di iniziative di cui fra poco vi darò qualche informazione in più.

É innanzitutto necessario capire cosa succede, cosa fa si che la malattia, anche se non ci sono nuove lesioni nel cervello e nel midollo spinale, in realtà continua a peggiorare. Per far ciò bisogna andare a vedere quanto é complessa la situazione all’interno del cervello della persone, perché nel cervello non ci sono soltanto i neuroni, che sono le parti nobili e attive del tessuto nervoso, ma ci sono anche tutta una serie di altri tipi di cellule, che si chiamano cellule gliali, che hanno una grossa interazione con i neuroni. Esse li tengono in vita, li proteggono contro gli insulti, tengono pulito l’ambiente, spazzando via i detriti per evitare che essi vadano ad infastidire i neuroni. I neuroni sono cellule molto sofisticate, ma anche molto fragili, pertanto hanno bisogno di essere “accudite” in modo estremamente attento. Qui al San Raffaele abbiamo alcuni ricercatori, Cinthia Farina e Roberto Furlan, che stanno studiando molto questi “guardiani dei neuroni” e stanno cercando di capire come mai ad un certo punto le cellule gliali non fanno più bene il loro mestiere. Questa é una ricerca di estrema delicatezza, di grande avanguardia; naturalmente altri centri sono molto impegnati in questo ambito, che é veramente diventato una delle aree di enorme interesse e speriamo di avere grandi informazioni su questo.

Uno dei modi per sorvegliare il danno e per capire chi tra i pazienti va meglio e chi va peggio, non é soltanto fare la risonanza magnetica ma anche andare a vedere come stanno le vie nervose. Per far questo esiste una tecnica, che é quella dei potenziali evocati che studiano come va il traffico lungo queste grandi vie. Essi fanno una specie di check-up delle vie e ci dicono se gli impulsi viaggiano bene o viaggiano male. Letizia Leocani con il suo gruppo qui al San Raffaele ha visto che se abbiamo molte alterazioni, molte zone che non trasmettono bene gli impulsi, la malattia rischia di diventare più aggressiva e allora, dato che noi oggi possiamo usare una forza appropriata quando le cose si mettono male, questo tipo di informazione diventa veramente indispensabile per riuscire poi ad agire in modo assolutamente più adeguato.

Infine abbiamo attivato una tecnica che si chiama OCT, che é la tomografia a coerenza ottica, che permette di studiare lo strato delle fibre nervose che innervano l’occhio. Voi sapete che il nervo ottico é una delle sedi in cui la malattia può colpire. É ovvio che se viene danneggiato il nervo ottico queste fibre possono essere in parte fortemente colpite, danneggiate e possono anche deperire. Questa tecnica consente proprio di guardare queste fibre, vederle, misurarle, capire se sono in buono stato o se cominciano a soffrire. Questa nuova capacità di studio del nervo ottico é stata attivata ancora una volta nel laboratorio di neurofisiologia, al fine di poter arricchire la nostra abilità di misura.

In questo bilancio relativo a come riuscire a trovare una cura migliore, c’é qualcosa di nuovo. Avevo fatto un cenno a ciò già l’anno scorso, ma adesso le informazioni sono più precise. Tutti noi sappiamo bene che, se uno ha un’infezione, c’é chi risponde benissimo ad un certo antibiotico e chi invece ne deve cambiare due o tre perché la febbre non se ne va e l’infezione continua. Tutto questo succede perché, anche se siamo apparentemente tutti uguali, in realtà qualche differenza interna ce l’abbiamo e quindi ci sono delle caratteristiche che fanno si che una persona risponda meglio ad una medicina ed un’altra risponda peggio. Abbiamo un modo per riuscire a calcolare tutto questo e si chiama farmacogenetica. Essa consiste nello studiare quale é la caratteristica genetica di un soggetto e capire, in base a quella caratteristica, come risponderà al farmaco. Quando noi avremo delle informazioni molto accurate su questo non perderemo tempo a provare il farmaco A, B o C, ma andremo direttamente su quello che ci dà più garanzie e ci fa sentire più rassicurati sulla possibilità di successo. Tutto questo richiede molto tempo e anche qui abbiamo una serie di ricercatori che sono fortemente impegnati proprio ad analizzare questa possibilità, cioè come i farmaci vanno sorvegliati e come questi vanno utilizzati.
In questo settore rientra un po’ l’esperienza relativa ad una medicina eccellente che abbiamo a disposizione: essa si chiama Natalizumab, il suo nome commerciale é Tysabri ed é somministrata una sola volta al mese con una flebo. La sua utilizzazione al San Raffaele è coordinata dalla dottoressa Lucia Moiola. Sappiamo ora che questo farmaco in alcune persone può comportare dei rischi molto gravi, addirittura dei rischi che in alcuni casi possono diventare fatali, cioè di scatenare un’infezione nel cervello da parte di un certo virus. Noi oggi sappiamo che ci sono degli strumenti per prevenire questo tipo di problema, in quanto se il paziente ha l’anticorpo contro il virus, allora il virus stesso potrà incattivirsi a causa dell’azione di questa medicina e dare dei problemi. Se però il paziente non ha l’anticorpo il virus non può far male perché non c’é, ed allora questa medicina é sostanzialmente priva di rischi. Oggi abbiamo un test che ci dice se il virus c’é o non c’é nel corpo della persona. Se non c’é possiamo continuare ad utilizzare praticamente in eterno questo farmaco che in moltissimi casi, oltre l’80-90% dei casi, riesce a tenere a bada la malattia. Viceversa se il virus c’é allora bisogna stimare il rischio che il virus improvvisamente diventi più aggressivo e provochi questa infezione. Il rischio dipende dalla storia del malato, infatti se ha fatto delle terapie immunosoppressive molto pesanti allora il rischio é aumentato altrimenti é ridotto. Il rischio dipende anche da quante iniezioni uno ha fatto. Attraverso l’analisi di tutti questi fattori noi possiamo stimare quale é il rischio individuale. Una domanda che si può porre é “bisogna sempre smettere la terapia se c’é questo virus in corpo?” No, perché in qualche malato si é arrivati a questa medicina dopo che tutte le altre avevano fallito e se il malato grazie ad essa sta meglio, ovviamente dovremo essere molto attenti nell’interromperne la somministrazione, perché o abbiamo qualcosa che é abbastanza rassicurante nel controllare quel tipo di malattia, oppure rischiamo di dargli la certezza che le cose vadano male rispetto ad una possibilità che vadano male. Come sempre nella vita un sacco di volte ci troviamo a dovere scegliere il male minore e questa é una storia con cui ci confrontiamo quotidianamente. Anche da questo punto di vista abbiamo grandi novità e oggi anche questo tipo di complicanza, cioè l’infezione a livello del cervello, sta molto diminuendo perché abbiamo sviluppato questa capacità di difesa che non avevamo assolutamente prima.

Molte delle cose che noi conosciamo le apprendiamo dagli studi sugli animali, sui topi e sui ratti. A tal proposito qui al San Raffaele, nonostante tutti i problemi che abbiamo avuto, c’é uno stabulario fantastico (lo stabulario é lo “zoo dei piccoli animali”). Ci sono una serie di ricercatori, coordinati da Gianvito Martino, che vanno ad esplorare su questi animali le nuove terapie, per capire come queste agiscono. L’obiettivo finale é quello di arrivare nell’uomo con i rischi minori possibili, senza cioè correre dei grandi rischi.

Questi sono i punti più importanti per quanto riguarda l’evoluzione delle conoscenze sulla malattia. Per quanto riguarda invece le terapie, ci eravamo lasciati l’anno scorso con la grande notizia che questo era l’anno delle terapie orali.Avevamo già sottolineato che, non é detto che se arrivano le terapie orali tutti noi neurologi ci mettiamo a prescrivere terapie orali a tutti i malati. Infatti, é sempre fondamentale fare un bilancio tra rischi e benefici in quanto ogni persona deve avere il minore rischio possibile a fronte del massimo beneficio. Pertanto ogni variazione di terapia deve avere una sua logica, avendo in mente che c’é una specie di legge generale per cui quanto più una medicina é efficace, tanto più necessariamente deve modificare il corpo e tanto più si porta dietro anche degli effetti negativi. La soluzione fantastica di una medicina che sia efficacissima e che non dia nessun fastidio non é di questo mondo, perché ogni volta che noi dobbiamo ristabilire un equilibrio dobbiamo intervenire profondamente. Così come quando facciamo un’operazione chirurgica, quanto più grave é la situazione, tanto più dobbiamo rimuovere ed incidere in profondità, in questo ambito é esattamente la stessa cosa.
Avevamo detto l’anno scorso che c’erano cinque medicine che si sarebbero presentate ai “nastri di partenza”. Una di queste medicine é saltata non perché non fosse efficace, ma perché le autorità sanitarie sia americane che nordeuropee hanno ritenuto che questa medicina, che si chiama Cladribina e che era sicuramente molto efficace, purtroppo comportava un rischio possibile che era troppo alto e che non ne giustificava l’uso.
Essa non é stata in realtà condannata definitivamente, però la casa farmaceutica che la stava sviluppando ha autonomamente deciso di interrompere lo sviluppo di questo farmaco, almeno per quella che era l’idea iniziale, cioè un farmaco per curare in modo molto prolungato questa malattia. Pochi giorni fa é arrivato a compimento uno studio che aveva usato questa medicina in soggetti che avevano avuto il primo attacco di malattia, quindi all’inizio della malattia. Con grande sorpresa si é visto che questa medicina, usata all’inizio della malattia e per un periodo breve, soltanto due anni e non più per quattro o sei anni come nello studio precedente, aveva un profilo di efficacia e di rischio infinitamente più favorevole. É sicuramente la medicina più potente tra quelle esistenti in quella specifica fase della malattia e senza rischi così clamorosi. I rischi però si dividono tra quelli che si vedono subito e quelli che emergono col tempo, quindi prima di assolvere pienamente questo uso diverso, che é più breve e quindi apparentemente più sicuro, dovremo estendere questa osservazione per almeno altri due, tre anni per essere certi che non c’é qualcosa che provochi dei problemi.
Il secondo farmaco che era partito molto bene si chiama Fingolimod ed é quello che é arrivato al traguardo, infatti é stato approvato in America ed in Europa; é stato introdotto anche in Italia e sarà a brevissimo di ampia disponibilità (anzi alcuni di voi hanno già cominciato ad avere accesso a questo farmaco attraverso un programma speciale coordinato al San Raffaele dalla dott.ssa Mariaemma Rodegher). Questo farmaco é efficace, é stato confrontato con l’interferone e si é visto che, in media, é più efficace dell’interferone. Vale anche qui il concetto che ho detto prima, in quanto dato che curiamo delle singole persone e non curiamo in media, nella singola persona dobbiamo vedere se i farmaci che usiamo di solito all’inizio della malattia, cioè Interferone o Glatiramer Acetato, stanno andando bene o stanno andando male. Questo perché se una persona va benissimo con queste medicine che sono molto sicure, non ha nessun senso che noi, solo per il fatto delle iniezioni, prendiamo un altro farmaco come quello che ho appena citato, perché questi farmaci hanno un rischio un pò maggiore. Ovviamente anche in questo caso man mano che usiamo questi farmaci definiamo meglio il loro profilo di sicurezza e quindi, se adesso siamo un pochino cauti nell’usarli può essere che tra un anno o due anni lo saremo molto meno, però dovremo avere una serie di osservazioni sufficienti per poter far questo senza prenderci dei rischi particolari.
Il terzo farmaco orale si chiama Laquinimod, é un farmaco che era stato messo a punto dalla TEVA, una compagnia israeliana. Per questo farmaco sono stati fatti due grossi studi. Il primo é quello da me coordinato che ha dato dei risultati positivi; il secondo grosso studio coordinato da un collega americano é risultato solo parzialmente positivo. Per tale motivo le autorità sanitarie americane ed europee hanno deciso che le informazioni disponibili non erano sufficienti ed hanno richiesto ulteriori dati, in particolare hanno suggerito di provare a fare uno studio ad una dose più alta perché probabilmente la dose che é stata usata negli studi sino ad ora fatti non é sufficientemente adeguata. Ciò comporterà almeno due, tre anni in più prima che possiamo avere eventualmente questo farmaco a disposizione. É un farmaco però che ha aperto prospettive molto interessanti, perché ci ha dato delle idee nuove sulla modalità di azione a livello del cervello.
Il quarto farmaco si chiama Teriflunomide ed é un farmaco molto particolare. Per tale farmaco si sono conclusi tre studi ed i risultati del terzo studio sono stati illustrati proprio pochi giorni fa a Miami. Questo farmaco é risultato molto ben tollerato, con un profilo di sicurezza buono. Esso era già stato utilizzato in passato per altre malattie, pertanto avevamo già molte informazioni sulla sua sicurezza, purtroppo però non ha l’efficacia che ci aspettavamo. La sua efficacia é infatti molto simile a quella dell’interferone,
É però un farmaco che potrebbe avere un certo interesse perché, se ha la stessa efficacia dell’Interferone ma ne ha anche la stessa sicurezza, allora ha il grande vantaggio di essere orale piuttosto che iniettivo. Se questi aspetti vengono confermati potrebbe diventare un farmaco di grande utilizzazione futura.
Il quinto farmaco si chiama Dimetilfumarato o BG-12. Anch’esso ci ha dato una sorpresa, questa volta positiva. É un farmaco di cui conoscevamo già molto in quanto usato per curare la psoriasi, una malattia della pelle dove era andato molto bene. Sapevamo già che, al di là del dare dei problemi gastrointestinali, altri grossi problemi non ne dava. La sorpresa positiva é stata che, provato nei pazienti con attacchi e remissioni ha dimostrato di avere una rilevante efficacia sia nel risurre gli attacchi che nel prevenire la progressione della disabilità. Siamo ora in attesa della comunicazione dei risultati di una seconda sperimentazione clinica che, se altrettanto positiva, ci fornirebbe un altro farmaco orale di grande efficacia. proprio perché avrebbe un rapporto rischi/benefici particolarmente favorevole.

Questi sono i dati relativi allo stato di sviluppo degli studi di fase tre, quelli che portano all’immissione del farmaco nel mercato. Abbiamo inoltre una grande quantità di nuovi farmaci che sono nella cosiddetta fase II, cioè nella fase in cui viene studiata e valutata la loro potenzialità di successo.
Tutti voi sapete che qui al San Raffaele siamo fortemente impegnati nella messa a punto di nuovi farmaci. Mariaemma Rodegher coordina tutta la parte organizzativa dei clinical trials. Abbiamo circa una trentina di diverse sperimentazioni in corso, con l’obiettivo di offrire al malato, in base alla sua storia, la nuova medicina che potenzialmente potrebbe dare dei vantaggi significativi. Tra queste ci sono un paio di medicine che verranno testate in malati con forme progressive di malattia. Già il Fingolimod é in fase di sperimentazione nelle forme primariamente progressive, cioè quelle che cominciano con una progressione sin dall’inizio, ma ora un paio di altri farmaci verranno messi in valutazione in questo tipo di patologia. Ciò naturalmente é molto importante perché offre delle alternative anche a chi non le aveva prima.

Nell’ambito delle terapie abbiamo anche una ricerca veramente nuovissima, fatta qui dl San Raffaele in collaborazione con l’Istituto Weizmann di Tel Aviv. Questa ricerca coordinata da Letizia Leocani ha usato un modo del tutto nuovo per curare i pazienti che hanno difficoltà di cammino. É’ stato utilizzato un casco che produce delle onde magnetiche in gado di stimolare il cervello anche in profondità. Le onde penetrando nel cervello riescono a modulare l’attività delle cellule nervose e gliali. La prima sperimentazione condotta al mondo é stata conclusa un paio di mesi fa ed ha riguardato un gruppo molto piccolo di malati, in quanto é la primissima fase dello studio. Questa sperimentazione ha dimostrato che, quando noi sottoponiamo il malato alla fisioterapia fatta in un certo modo, con certe caratteristiche, ed immediatamente a seguire cerchiamo di “congelare” l’effetto dell’intervento riabilitativo e di rafforzarlo con la stimolazione profonda, facciamo camminare più velocemente e con più resistenza i malati di quanto facessero prima. Questo studio é uno studio rivoluzionario; non cura la causa della malattia, ma fa parte di quegli studi in cui cerchiamo di occuparci di quei pazienti che i problemi li hanno già, per cercare di renderli meno gravi. Stiamo ora partendo con uno studio molto più ampio, che coinvolgerà altri centri oltre al nostro, per poter vedere di sfruttare al massimo questa opportunità. Ciò mi consente anche di sottolineare che la fisioterapia é estremamente importante, in quanto non é semplicemente uno “stirare” un muscolo o migliorare la funzionalità di una articolazione. Il cervello é infatti estremamente plastico, é una specie di “massa in movimento continuo”, pertanto se noi riusciamo a mandargli una serie di input dall’esterno su come deve avvenire questo rimaneggiamento del tessuto, possiamo far funzionare meglio le gambe, le braccia. Tutto questo va fatto bene, va fatto con attenzione, va fatto con intensità e va poi consolidato con un intervento riabilitativo anche ambulatoriale; la fisioterapia in alcuni casi é l’unica strategia per cercare di limitare i problemi e le difficoltà della malattia. Quindi mi raccomando ricordatevi di questo e rendetevi disponibili per fare questi interventi riabilitativi che sono estremamente importanti.

Sempre in questo settore sta partendo una sperimentazione su un farmaco nuovo, che si chiama Fampridina. Esso é il “figlio più evoluto” della 4-aminopiridina che è già disponibile come preparato galenico. É un farmaco che non cura la malattia ma ne corregge alcune conseguenze; la risposta al trattamento é molto variabile, in alcuni soggetti funziona in altri non funziona, ma quando funziona può essere estremamente importante.
Ci sono in questo settore almeno altre due sperimentazioni che stiamo portando avanti, una é in collaborazione con ricercatori inglesi e spagnoli e riguarda il Naltrexone, un oppioide che in una precedente sperimentazione si è rivelato potenzialmente efficace nel ridurre dolore e spasticità, l’altra concerne i cannabinoidi che vengono valutati in una sperimentazione monocentrica per testare i loro effetti sulla spasticità. Tutti questi sono interventi mirati. Come dicevo prima, c’é stata questa decisione strategica di organizzare in modo congiunto nei principali paesi delle sperimentazioni proprio nei pazienti con forma progressiva di malattia, in quanto questo é definito come un “unmet need” cioè un bisogno non soddisfatto di cui dobbiamo assolutamente occuparci.

Finisco con un altro punto che attrae molto la vostra attenzione, cioè le cellule staminali. É terminato un primo studio a Cambridge sulla somministrazione di cellule staminali mesenchimali autologhe, cioè prelevate dal sangue del malato stesso e che sono state poi reimmesse nel sangue dall’ammalato dopo che sono state selezionate per le loro caratteristiche di cellule staminali. Questo studio é stato completato, non é stato ancora pubblicato, ma ho avuto modo di discutere con chi l’ha fatto. Lo studio é stato effettuato su pazienti con gravi forme di neurite ottica, con gravi disfunzioni visive, e le cellule staminali sembrerebbero aver migliorato la funzione visiva. Il condizionale é d’obbligo in quanto bisogna vedere i dati pubblicati, però il dato sembrerebbe di un certo interesse.
Sta inoltre partendo lo studio italiano sulle cellule mesenchimali. Anche questo studio riguarderà forme progressive di malattia e forme a ricadute e remissioni ma a rapidissima e grave evoluzione. Lo studio é all’approvazione dell’Istituto Superiore di Sanità e prevede il coinvolgimento di tre centri italiani, tra cui il nostro. Se non vi saranno intoppi di tipo burocratico ci aspettiamo di iniziare la sperimentazione entro l’estate.
Infine la novità forse più clamorosa. Già vi avevo detto la volta scorsa che in particolare noi qui ci occupiamo di cellule staminali neuronali, cioè quelle che vanno a ricostruire il tessuto nervoso. Anche questo progetto coordinato da Gianvito Martino, é in fase di grande evoluzione: stiamo completando la preparazione dei lotti di cellule che verranno poi utilizzati per i pazienti; stiamo in particolare verificandone la sicurezza con procedure assai complesse e lunghe. Finita questa fase e garantita la sicurezza di queste cellule, chiaramente si passerà al loro impiego nell’uomo.
In questo campo la novità più grossa, che é ancora una volta nata qui al San Raffaele e di cui il gruppo di Gianvito Martino in collaborazione col gruppo di ricerca del dott. Broccoli é stato il fautore. Sono state isolate dalla pelle delle cellule che, con opportuni trattamenti, posso essere fatte regredire al livello di cellule embrionali. Si tratta di un tragitto invertito per cui le cellule ritornano da dove sono partite. Esse si chiamano IPS e sono così incredibili perché, se noi usiamo cellule che é come se fossero tratte dall’embrione stesso che ha generato quella persona, non abbiamo problemi di compatibilità perché il corpo le riconosce come proprie, non c’é rischio che le rigetti o abbia delle reazioni negative ed inoltre non pongono problemi etici e sono di facile reperibilità. Tutto questo ha del rivoluzionario, é veramente la nuova frontiera nella ricerca, ma anche qui occorre ovviamente una grande cautela.

Come vedete abbiamo tante novità ma soprattutto é cambiato l’orizzonte terapeutico, possiamo oggi essere molto più ambiziosi che in passato e cominciamo ad intravedere la possibilità di arrestare la malattia. Naturalmente, per chi ha la malattia da più tempo, queste novità arrivano con qualche di ritardo, e questi pazienti ne potranno beneficiare meno. Credo però che i recenti progressi della ricerca debbano portare i pazienti a un atteggiamento fortemente positivo e questo è il primo passo per sentirsi meglio.

Si può fare del bene anche “mangiando bene”.

Chi fosse interessato può contattare la segreteria dale 9 alle 15 al n: 02.26.43.28.15.

E’ il risultato di uno studio pubblicato su Journal of Autoimmunity. La ricerca è stata condotta da un gruppo di ricerca dell’ Istituto San Raffaele coordinato da Cinthia Farina.

E’ noto che la sclerosi multipla, che colpisce il sistema nervoso centrale, è associata ad alterazioni del sistema immunitario in parte riconducibili a predisposizione genetica, ma marcatori accurati e facilmente misurabili non sono stati sinora identificati.

Per questo studio, sono stati valutati più di 20.000 geni nel sangue di pazienti con sclerosi multipla (SM) e questi profili sono stati paragonati a quelli di donatori sani, introducendo un nuovo approccio nell’analisi statistica e bioinformatica che tenesse conto del genere maschile o femminile del malato.

Sono emerse due osservazioni interessanti. La prima si riferisce ai geni associati al sesso. Si è visto infatti che la sclerosi multipla è caratterizzata da cambiamenti significativi sia nella quantità che nel tipo di geni che sono diversamente espressi nel sangue degli uomini e delle donne. La patologia quindi stravolge il normale mantenimento delle differenze di genere nel sangue.

Una seconda osservazione emerge dal confronto tra i geni espressi nella popolazione sana e malata. Sono state identificate delle “firme molecolari” associate alla patologia diverse negli uomini e donne con SM. Questi “codici a barre” distinti hanno tuttavia fornito informazioni sugli stessi processi biologici sottesi alla malattia. Analisi bioinformatiche “in silico” hanno permesso di ipotizzare un nuovo meccanismo patogenetico legato alla trascrizione genica dipendente dal fattore SP1. L’esistenza di un inibitore farmacologico specifico per SP1 ha consentito di svolgere esperimenti in vitro ed in vivo nel modello della sclerosi multipla. Nell’animale l’inibizione di SP1 migliora in maniera significativa il decorso della malattia.

“E’ un lavoro di medicina traslazionale molto innovativo – spiega Cinthia Farina responsabile del laboratorio di Immunobiologia delle Malattie Neurologiche presso l’Istituto di Neurologia Sperimentale INSpe del San Raffaele – , poichè per la prima volta è stato usato nell’analisi di genomica funzionale un approccio di “medicina di genere”, quella specialità della medicina che si occupa delle differenze nella fisiopatologia tra donne e uomini. Questo ci ha consentito di ottenere marcatori in grado di distinguere in maniera molto precisa i malati dalla popolazione sana. In altre parole, andando avanti nella ricerca sarà possibile, un domani, capire da un prelievo di sangue se una persona è affetta da SM oppure no. Inoltre, l’utilizzo di vari approcci bioinformatici e di biologia dei sistemi ha permesso di andare oltre la presenza di singoli geni come marcatori della patologia, e di decifrare informazioni biologiche complesse che risultano dall’interazione di questi marcatori tra loro. Queste interazioni non erano sinora altrimenti ipotizzabili con le tecniche tradizionali di indagine. Tali informazioni potranno essere utili per lo sviluppo di nuovi protocolli terapeutici”.

Cinthia Farina, PhD
Institute of Experimental Neurology (INSpe)
Dibit2 – San Raffaele Scientific Institute

Cause di malattia
Vi è una lunga tradizione italiana in ambito neuro epidemiologico che ha visto in primo piano Giulio Rosati a Sassari, Enrico Granieri a Ferrara e Giovanni Savettieri a Palermo. Negli ultimi anni numerosi studi, in particolare in Sicilia hanno evidenziato un incremento di frequenza di malattia, in linea con studi analoghi in altri paesi europei. Centri italiani coordinati da Filippo Martinelli Boneschi di Milano e Novara hanno partecipato al International Multiple Sclerosis Genetics Consortium che hanno contribuito alla scoperta di 29 nuovi geni coinvolti nell’aumentato rischio di malattia, confermando per altro il ruolo chiave di pathways coinvolti nel sistema immunitario. L’elevata frequenza di sclerosi multipla in Sardegna è stata confermata anche in un recente studio nel sud ovest dell’isola ed inoltre in uno studio genome-wide è stato scoperto un nuovo gene coinvolto nella suscettibilità alla malattia, CBLB, che codifica un regolatore negativo della risposta immunologica adattativi.
Di grande rilevanza gli studi di Francesca Aloisi e collaboratori sul potenziale ruolo patogenetico del virus di Epstein Barr. I collegamenti tra infezione e incrementato rischio di malattia sono noti da tempo, ma solo con la evidenza della presenza del virus in follicoli siti nelle meningi preferenzialmente nella profondità dei solchi delle circonvoluzioni cerebrali, per altro contestata da altri l’ipotesi ha ripreso quota.

Patogenesi e Fisiopatologia
Di grande rilievo gli studi dei gruppi di Diego Centonze e di Gianvito Martino sul ruolo della eccito tossicità e dell’immunità innata nei meccanismi di danno. Meccanismi che sono attivi anche al di fuori delle lesioni e potrebbero essere alla base delle alterazioni riscontrate a carico della sostanza bianca e sostanza grigia apparentemente normale. Sulla importanza del coinvolgimento della sostanza grigia, sia a livello corticale che del talamo e nuclei della base, le prime evidenze si devono a studi di risonanza magnetica dei gruppi di ricerca di Massimo Filippi e Massimiliano Calabrese. Le enormi potenzialità delle nuove tecniche di risonanza magnetica, quale la diffusione, la trattografia, la spettroscopia, il trasferimento di magnetizzazione, la voxel based morphology stanno consentendo di studiare non solo la fisiopatologia della malattia, ma anche i correlati delle complicanze della malattia, come i disturbi della sfera affettiva, delle alterazioni cognitive, della fatica.
Di grande interesse anche gli studi generati dalle analisi genetiche e di espressione genica che promettono oltre ad una migliore conoscenza dei meccanismi immunitari alla base della malattia, anche la individuazione di nuove strategie terapeutiche. Non c’è dubbio che la risonanza magnetica funzionale ha messo in evidenza l’esistenza di una riserva funzionale che mitiga, spesso a lungo, le conseguenze dei danni indotti dalla malattia. Un ruolo chiave hanno avuto le ricerche di Maria A. Rocca e Massimo Filippi, pionieri in questo ambito. Più recentemente la tecnica è stata applicata anche allo studio della fisiopatologia di alcune complicanze, per guidare e monitorizzare gli interventi riabilitativi e ora si affaccia anche la possibilità di un impiego come biomarker delle sperimentazioni cliniche con farmaci eziologici.

Terapia
Molti centri italiani sono coinvolti nelle diverse fasi delle sperimentazioni cliniche. Il centro del S. Raffaele è particolarmente attivo in questo ambito avendo funzionato da coordinatore per alcuni studi di fase II e III (PRECISE, ALLEGRO, Studio Laquinimod di fase II, FORTE) e avendo promosso alcuni studi multicentrici nazionali ed internazionali, “investigator driven”. Lo scrivente, Massimo Filippi, Nicola De Stefano, Carlo Pozzilli, Mariapia Sormani sono stati ripetutamente coinvolti negli Steering Committee dei principali trials clinici, risultando poi coautori delle principali pubblicazioni in materia. Di enorme interesse gli studi post marketing in quanto contribuiscono a meglio definire il profilo di sicurezza ed efficacia di un intervento terapeutico. Maria Trojano ha avuto un ruolo fondamentale lottando per un uso più esteso di data base clinici condivisi, di cui “iMED” rappresenta probabilmente uno degli esempi più riusciti. Studi multicentrici hanno documentato i vantaggi a lungo termine delle terapie immunomodulanti di prima linea in termini di disabilità risparmiata e l’importanza del trattamento precoce. Un altro esempio di successo italiano è quello conseguito da Angelo Ghezzi che ha promosso studi sull’efficacia delle terapie immunomodulanti in età pediatrica, dimostrando risultati forse superiori a quelli rilevati nei pazienti adulti, probabilmente perché nel bambino e nell’adolescente la malattia è caratterizzata da un’attività infiammatoria molto vivace. L’eccellenza del nostro paese ne trattamento della sclerosi multipla emerge anche dai numerosi studi sulle forme più aggressive di malattia. Gian Luigi Mancardi, Vittorio Martinelli, Paolo Gallo, Francesco Patti e Lucia Moiola sono autori di studi sull’efficacia di terapie di seconda e terza linea e sul trattamento delle forme aggressive di malattia che costituiscono elementi di riferimento mondiale. Le cellule staminali costituiscono un tipo di approccio terapeutico che ha cambiato progressivamente il razionale d’impiego. Inizialmente pensate come un rimpiazzo delle cellule nervose e gliali perse, è andato successivamente assumendo piuttosto il ruolo di una modulazione locale dei meccanismi di danno e di recupero. Gianvito Martino e Stefano Pluchino per le cellule staminali neurali e Antonio Uccelli e per le staminali mesenchimali costituiscono le figure di avanguardia a livello internazionale. Le sperimentazioni cliniche di fase I e II sono in fase di decollo e costituiscono un elemento di grande interesse scientifico.

Conclusioni
La ricerca di base e clinica italiana impegnata nel campo della sclerosi multipla è sicuramente la premessa fondamentale per una migliore qualità dell’assistenza nell’immediato e per un contributo di rilevo allo sviluppo futuro di nuove terapie. Per le difficoltà in cui versa il paese è più che mai opportuno che le poche risorse economiche disponibili non vengano disperse in modo improduttivo, ma si crei piuttosto una forte sinergia tra ricercatori al fine di generare risultati rapidamente trasferibili alla pratica clinica.

Giancarlo Comi
Dipartimento di Neurologia e Istituto di Neurologia Sperimentale, Istituto Scientifico San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano

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